回归正交优化头孢菌素中间体7-DTMC合成工艺

7-对甲苯硫亚氨基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧基酸二苯甲酯（7-DTMC）是合成甲氧头孢菌素关键中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（7-MAC）的重要中间体。采用7β-氨基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸二苯酯（7-DAMC）为原料,以对甲基苯硫氯（TSC）为氨基保护试剂,二氯甲烷为溶剂,1,2-环氧丙烷为催化剂和4分子筛为脱水剂剂反应制备得到7-DTMC。本文主要探讨了反应温度、反应时间、物料配比、催化剂用量等因素对反应的影响,并通过二次回归建立了数学模型,确定了合成7-DTMC的最佳工艺条件。在此基础上合成的产品收率89.71%,HPLC纯度99.34%。产品结构经1H-NMR和FT-IR表征确认。     

7α-甲氧头孢菌素关键中间体7-MAC的合成

以7-氨基-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-DAMC)为原料经缩合和甲氧基化等一系列反应制备得到甲氧头孢关键中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)。实验结果表明合成中间体7-对甲苯硫亚氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧基酸二苯甲酯(7-DTMC)的较佳条件为:n(7-DAMC)∶n(TSC)∶n(环氧丙烷)=1∶3.5∶40,反应时间为3h,反应温度为30℃;产品7-MAC的较佳合成条件为:n(甲醇)∶n(无水AlCl3)∶n(PPh3)∶n(7-DTMC)=230∶1.5∶2∶1,反应温度25℃,PPh3插入反应时间15h,甲氧基化反应时间5h,收率54.17%,HPLC纯度99.15%。产品结构均经1H-NMR和IR表征认证。     

7β-氨基-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-吡唑鎓]甲基-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸盐的研究

本文对硫酸头孢噻利重要中间体7β-氨基-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-吡唑鎓]甲基-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸盐进行合成分析设计,探讨了其合成的策略,并对所选择的合成路线进行研究,通过对物料配比、温度、时间的考察进行合成工艺的优化,反应路线合理可行,反应条件温和,工艺操作简便,是一个适合规模化生产的方法。     

头孢特仑酸的合成研究

以7-氨基头孢烷酸为原料,于绿色溶媒碳酸二甲酯反应溶剂中,以三氟化硼/碳酸二甲酯络合物为催化剂,与5-甲基四氮唑反应合成了中间体7-氨基-3-[2-(5-甲基-2H-四氮唑基)甲基]头孢烷酸,然后与2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯反应合成了头孢特仑酸。优化条件下头孢特仑酸纯度98.8%,总收率63.8%。该合成工艺具有反应周期短、收率和纯度高、操作简单等优点,适合工业化生产。     

6-硝基-4-二甲氨基甲基-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基一1H-吲哚-3-羧酸乙酯的合成

以对苯醌和3-（甲基氨基）-2-丁烯酸乙酯为起始原料,经Nenitzescu反应、乙酰化、硝化、溴代、缩合、Man—nich反应得到一个新化舍物6-硝基-4-二甲氨基甲基-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯,总产率19．3％。反应中间产物和目标产物结构采用。HNMR和质谱确认。     

7-[1-（2-叔丁氧基酰胺唑-4-基）-1（Z）-戊烯酰胺]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸的合成

以1-（2-叔丁氧基羰酰胺唑-4-基）-1（Z）-戊烯酸（1）为原料,经甲基磺酰氯酰化后,与羟甲基-7-氨基头孢烷酸（7-HACA）反应合成了一种头孢卡品中间体7-[1-（2-叔丁氧基酰胺唑-4-基）-1（Z）-戊烯酰胺]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸（3）,总收率90.2%,产物结构经1H NMR,IR和MS表征。     

6-硝基-4-二甲氨基甲基-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的合成

以对苯醌和3-(甲基氨基)-2-丁烯酸乙酯为起始原料,经Nenitzescu反应、乙酰化、硝化、溴代、缩合、Mannich反应得到一个新化合物6-硝基-4-二甲氨基甲基-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯,总产率19.3％.反应中间产物和目标产物结构采用1 HNMR和质谱确认.     

一种高效氧化3-羟甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯的方法

以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料,经水解、氨基和羧基保护,制得3-羟甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(Ⅰ),产率48%;并在乙腈中用2-碘酰基苯甲酸实现羟基选择性氧化,产物3-甲酰基-7β-苯乙酰胺-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(Ⅱ),收率达94%。     

催化加氢合成6-氨基-7-氟-2H-1,4-苯并(噁)嗪-3(4H)-酮

6-氨基-7-氟-2H-1,4-苯并噁嗪-3（4H）-酮（Ⅱ）是合成除草剂丙炔氟草胺的关键中间体,该文采用雷尼镍催化加氢还原7-氟-6-硝基-2H-1,4-苯并噁嗪-3（4H）-酮（Ⅰ）高收率的制得了目标化合物Ⅱ,确定了最佳合成工艺条件：反应温度80℃,反应时间5h,催化剂用量为原料质量的5％,氢气压力6MPa,产品的收率95．2％,质量分数98．5％,溶剂和催化剂循环使用5次,对收率和产品质量分数无影响。产品结构经元素分析、红外光谱、核磁共振确证。     

拉氧头孢钠的合成

拉氧头孢母核经四氮唑巯基取代、甲氧化、侧链裂解得到7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-5-四唑基)硫甲基-1-氧杂去硫杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯,再经酰化、脱羧酸保护基、成盐反应制得目标化合物,总收率约30%,纯度为97.2%。     

LC-MS/MS鉴定阿齐沙坦降解产物

以1%甲酸溶液-乙腈为流动相,经C18柱（250 mm×4.6 mm,5μm）分离,通过串联ESI质谱在线检测,获得相关的色谱和质谱信息。根据研究结果推测光降解主要产物为1-（（2＇-1H-双吖丙啶-3-基-[1,1＇-联苯]-4-基）甲基）-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸,酸降解主要产物为2-氧代-3-（（2＇-（5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑酮-3-基）-[1,1＇-联苯]-4-基）甲基）-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸。     

头孢三嗪反式异构体合成研究

以头孢主环(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-ACT)为起始原料,与反式活性酯侧链(E)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺-乙酸-2-苯并噻唑硫酯(E-AE)反应作用生成(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(E)-2-(甲氧亚胺)乙酰氨基]-8-氧代-3-[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代〗甲基]-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,然后在丙酮溶液中与异辛酸钠成盐而制得反式头孢三嗪钠。该产品具有良好的稳定性与高纯度,可作为对照品使用。     

Influence of Substrate Structure on PGA‐Catalyzed Acylations. Evaluation of Different Approaches for the Enzymatic Synthesis of Cefonicid

The influence of the substrate structure on the catalytic properties of penicillin G acylase (PGA) from Escherichia coli in kinetically controlled acylations has been studied. In particular, the affinity of different β‐lactam nuclei towards the active site has been evaluated considering the ratio between the rate of synthesis (v_s) and the rate of hydrolysis of the acylating ester (v_h1). 7‐Aminocephalosporanic acid (7‐ACA) and 7‐amino‐3‐(1‐sulfomethyl‐1,2,3,4‐tetrazol‐5‐yl)thiomethyl‐3‐cephem‐4‐carboxylic acid (7‐SACA) showed a good affinity for the active centre of PGA. The enzymatic acylation of these nuclei with R‐methyl mandelate has been studied in order to evaluate different approaches for the enzymatic synthesis of cefonicid. The best results have been obtained in the acylation of 7‐SACA. Cefonicid ( 8 ) was recovered from the reaction mixture as the disodium salt in 65% yield and about 95% of purity. Furthermore, through acylation of 7‐ACA, a “one‐pot” chemo‐enzymatic synthesis was carried out starting from cephalosporin C using three enzymes in sequence: D ‐amino acid oxidase (DAO), glutaryl acylase (GA) and PGA. Cefonicid disodium salt was obtained in three steps, avoiding any intermediate purification, in 35% overall yield and about 94% purity. This approach presents several advantages compared with the classical chemical processes.     

d-生物素中间体氧化工艺改进

6-[(3S,7S,7aR)-3-苯基-5-酮基-6-苄基-四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基]6-羟基己酸(a)在催化剂N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)存在下,用分子氧氧化制备6-[(3S,7S,7aR)-3-苯基-5-酮基-6-苄基-四氢-1H-咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基]-6-酮基己酸(b)的工艺,考察了催化剂用量、反应温度、反应时间、通氧速率、搅拌速度等因素对化合物(b)产率的影响。在较佳的实验条件下,化合物(b)收率达92%以上。     

[Ni(phen)_3]_2(1,2,4,5-H_3BTC)_2(1,2,4,5-H_2BTC)·2H_2O的水热合成和晶体结构

近年来配位聚合物因其结构多样性及在催化、药物载体和气体吸附脱附等方面具有潜在的应用价值[1-3]而得到迅速的发展。本文在水热条件下,成功的合成出一例新型的一维超分子化合物,[Ni(phen)3]2(1,2,4,5-H3BTC)2(1,2,4,5-H2BTC)·2H2O。X-射线单晶衍射分析表明,化合物属于三斜晶系,P1空间群,晶胞参数为a=1.2403(3)nm,b=1.2907(3)nm,c=1.4512(3)nm,α=96.261(5)°,β=106.500(6)°,γ=105.061(4)°,V=2.1086(8)nm3,Z=2。在该化合物中,[Ni(phen)3]2+阳离子与[H3BTC]-和[H2BTC]2-阴离子通过静电引力、分子间氢键和分子内氢键,形成一个一维超分子链状结构。     

（S）-5-（吡咯烷-2-基）-1H-四唑的合成研究

有机催化剂（s）-5-（毗咯烷-2-基）-1H-四唑为L-脯氨酸衍生物,可以高立体选择性的催化-些有机反应。报道了（S）-5-（吡咯烷-2-基）-1H-四唑的合成方法,以N-苄氧羰基-L-脯氨酸为原料,经过酰胺化反应、脱水反应、[3＋2]环加成反应和氢化脱保护反应,并且最终产物以重结晶方法纯化,其结构经。HNMR和^13C NMR表征。     

过氧钛、钛取代杂多酸盐氧化还原性质的研究

采用电化学方法研究钛和过氧钛三取代：α—K8H2[SiW9TiO40]·15H2O,β-K7H3[SiW9Ti3O40]·15H2O,α—K9H2[SiW9（TiO2）3O37]·12H2O,β—K8H2[SiW9（TiO2）3O37]·10H2O,K9[PW9Ti3O40]·5H2O和K9[PW9（TiO2）3O37]·10H2O的氧化还原性质。实验结果表明：过氧型杂多配合物的氧化性大于非过氧型的氧化性。对于Keggin结构的同一类型杂多配合物当中心离子不同时对其氧化性有影响。当中心离子为P时其氧化性强。对同一类型杂多酸盐,当为α和β两种异构体时,一般β型的氧化性大于α型。     

配合物Ni（2-mpac）2（H2O）2的晶体结构与热稳定性

以2-甲基-5-羧基吡嗪为配体合成了一个镍的单核配合物Ni（2-mpae）2（H2O）2（1）（2-mpae：2-甲基-5-羧基吡嗪）,并利用元素分析,红外光谱,单晶X-射线衍射以及热重分析对配合物（1）进行了表征。晶体学数据：（1）：三斜晶系,P-1空间群,a=0．51403（7）nm,b=0．636．91（8）nm,c=1．2315（2）nm,α=10．3610（1）nm,β=9．1081（2）nm,γ=10．8286（2）nm,V=0．37020（8）nm^3,Z=1,S=1．010,最终残差因子（I〉2σ（I））R1=0．0409,wR2=0．1056,对于全部数据R1=0．0435,wR2=0．1078。     

过渡金属二取代钨钼三元杂多酸盐催化合成乙酸乙酯

合成了过渡金属二取代钨钼三元杂多酸盐：[TBA]4H3[PW7Mo3M2O38（H2O）2]（M=Fe^2＋、Co^2＋、Cu^2＋、Ni^2＋、Mn^2＋）,并利用红外光谱、紫外光谱对其结构进行表征,结果表明：它们都是具有Keggin结构的杂多化合物;并且利用它们催化合成乙酸乙酯,确定了最佳反应条件：酸醇物质的量比为1∶2;催化剂用量占总量的1%;最佳反应时间为5h;考察了它们的催化性能,其催化活性为：[TBA]4H3PW7Mo3Mn2O38（H2O）2〉[TBA]4H3PW7Mo3Ni2O38（H2O）2〉[TBA]4H3PW7Mo3Co2O38（H2O）2〉[TBA]4H3PW7Mo3Cu2O38（H2O）2〉[TBA]4H3PW7Mo3Fe2O38（H2O）2。