~(99)Tc~mN-CHDTC的制备,生物分布及与~(99)Tc~m-CHDTC的对比

以SnCl2 · 2H2 O为还原剂 ,丁二酰二酰肼 (SDH )为N3- 离子提供体 ,在室温下制备[99TcmN]2 +int 中间体 ,然后与二水·N 环己基 二硫代氨基甲酸钠 (CHDTC)发生配位体交换反应得到放化纯大于 90 %的99TcmN CHDTC配合物。小鼠体内的生物分布实验表明 ,99TcmN CHDTC有较高的脑摄取和较好的脑滞留。注射后 5,30 ,6 0min时 ,脑摄取量 (% /g)分别为 2 91,5 88,5 91,R(脑 /血 )比值分别为 0 14,1 4 6 ,2 10。99TcmN CHDTC在心肌中也有较高的摄取 ,但R(心 /肝 )比值低。采用甲脒亚磺酸 (FSA)作还原剂对配位体CHDTC进行99Tcm 直接标记 ,其在小鼠体内的生物分布结果表明 ,99Tcm CHDTC主要蓄积在肝脏 ,脑、心肌摄取很少。这表明放射性药物分子中引入 [99TcmN]2 +核会引起生物分布性质的明显改变     

~(99m)TcN-IBDTC与~(99m)Tc-IBDTC的对比研究

为了检验配合物分子中 [99mTcN]2 + 中心核的引入对其生物分布的影响以求找到一种新的放射性药物。采用SnCl2 ·2H2 O为还原剂 ,丁二酰二酰肼 (SDH)为N3 - 离子提供体 ,在室温下制备[99mTcN]2 + int 中间体 ,然后与配体N -异丁基 -二硫代氨基甲酸钠 (IBDTC)发生配体交换反应得到99mTcN -IBDTC配合物。同时采用甲脒亚磺酸 (FSA)作还原剂对配体IBDTC进行了99mTc直接标记。结果表明 ,99mTcN -IBDTC和99mTc -IBDTC配合物的放化纯均大于 90 % ,小鼠体内生物分布表明 ,99mTcN -IBDTC有较高的脑摄取和较好的脑滞留 ,在注射后 5、30、6 0min时脑摄取量 (%ID·g- 1)分别为 6 .2 2、5 .4 5、3.88,脑 /血比值分别为 1.5 1、2 .2 4、1.84 ,有望成为一类新型脑灌注显像剂。99mTcN -IBDTC在心肌中也有较高的摄取 ,但心肌清除快而且心 /肝比值低从而限制了其成为一类新型心肌灌注显像剂。99mTc -IBDTC主要在肝内浓集 ,而脑、心肌摄取很少。本实验提示 ,放射性药物分子中引入 [99mTcN]2 + 核会引起生物分布性质的明显改变 ,这对于设计新型放射性药物具有参考价值。     

一种潜在5-HT1A脑受体显像剂99Tcm-Bicine/HYNIC-MPP2的制备及其生物性能

优化合成了含有1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(MPP)结构的配体2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)乙胺-6-叔丁基氧羰基肼基吡啶-3-甲酸(HYNIC-MPP2).在室温下以N,N-二(2-羟基乙基)氨基乙酸(Bicine)为共配体制备得到配合物~(99)Tc~m-Bicine/HYNIC-MPP2,其放射化学纯度大于95%,并且在6 h内保持稳定.脂水分配系数和电泳实验结果表明,该放射性标记配合物是水溶性和电中性的.正常小鼠体内生物分布实验结果表明,~(99)Tc~m-Bicine/HYNIC-MPP2有一定的脑摄取(注射后2 min时为0.31%ID/g).脑区域分布及抑制实验显示,该配合物在5-HT_(1A)受体含量丰富的海马组织有较高摄取(注射后2 min时为1.00%ID/g),而在受体含量低的小脑组织中摄取也低(注射后2 min时为0.63%ID/g).抑制后,海马摄取降低较多(注射后2 min时为0.42%ID/g),而小脑摄取则无明显变化.抑制前后海马/小脑比值分别为1.59和0.89.由此可见该标记配合物与5-HT_(1A)受体具有一定特异性结合,是一种新的潜在5-HT_(1A)受体显像剂.     

β-淀粉样蛋白斑块显像剂131 I-IMPY的合成与生物分布

为了找到合适的123I标记的脑内β淀粉样蛋白(A β)斑块的显像剂,根据文献资料,合成了2-(4′-二甲基氨基苯基)-6-三正丁基锡咪唑并[1,2-α]吡啶(IMPY),并采用双氧水标记法进行了131I标记,得到标记物131 I-IMPY,放射化学纯度大于95%.方法对合成原料和条件作了相应的改进,提高了合成的收率.正常小鼠体内分布试验表明,在注射131 I-IMPY后2 min和60 min,小鼠脑摄取率分别为(7.374±4.797)%/g和(0.967±0.409)%/g.说明131 I-IMPY在小鼠脑中初始摄取很高,清除很快.131 I-IMPY可能是一个很有发展潜力的A β斑块SPECT显像剂.     

~(99)Tc~m-MPAQ的合成及其生物分布

为寻找新的^99Tc^m脑灌注显像剂，对^99Tc^m-MPBDA进行了结构修饰。在制备N-(2-巯基丙基)-1，2-苯二胺(MPBDA)基础上合成了三齿配体8-[N-(2-巯基丙基)]-氨基喹啉(MPAQ)，产物经IR，^1H NMR，MS及元素分析等表征确认。以氯离子为单齿配体，用直接标记法制备了^99Tc^m—MPAQ，确定了最佳标记条件，测定了标记物的稳定性和脂溶性。实验结果表明，^99Tc^m-MPAQ放化纯在96％以上，室温下在水溶液中稳定6h以上，脂溶性比^99Tc^m-MPBDA的大。生物分布试验结果表明，^99Tc—MPAQ生物性质没有^99Tc^m-MPBDA的好，但它可以穿过正常的血脑屏障，有-定的脑摄取(1．55％／g)和脑滞留(注射后30min仍有初始摄入量的62%).     

Aβ斑块显像剂3’-131I-PIB的合成与生物分布

为了找到适合单光子计算机发射断层(SPECT)的脑内β淀粉样蛋白(Aβ)斑块的显像剂,合成了2-(3'-三正丁基锡-4'-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑,并采用双氧水标记法进行了131I标记,得到了2-(3'-碘-4'-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(3'-131I-PIB),放化纯大于95%.对文献中原料与条件作了相应的改进,提高了合成的回收率.正常小鼠体内分布实验表明,3'-131I-PIB在2 min和60 min时,小鼠脑摄取分别为(2.45±0.43)%ID/g和(0.19±0.02)%ID/g.说明3'-131I-PIB在小鼠脑中初摄取高,清除很快.如果改用合适的核素标记,3'-I-PIB将是一个有研究前景的Aβ斑块显像剂.     

β-淀粉样蛋白斑块显像剂~(131)I-IMPY的合成与生物分布

为了找到合适的123I标记的脑内β淀粉样蛋白(A β)斑块的显像剂,根据文献资料,合成了2-(4′-二甲基氨基苯基)-6-三正丁基锡咪唑并[1,2-α]吡啶(IMPY),并采用双氧水标记法进行了131I标记,得到标记物131 I-IMPY,放射化学纯度大于95%.方法对合成原料和条件作了相应的改进,提高了合成的收率.正常小鼠体内分布试验表明,在注射131 I-IMPY后2 min和60 min,小鼠脑摄取率分别为(7.374±4.797)%/g和(0.967±0.409)%/g.说明131 I-IMPY在小鼠脑中初始摄取很高,清除很快.131 I-IMPY可能是一个很有发展潜力的A β斑块SPECT显像剂.     

受体显像剂~(99m)Tc-NCAM在小鼠脑组织中的药物代谢动力学研究

对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂锝标记N-[2-(N-(2-巯基乙基))氨基乙酰基]-N-(2-巯基乙基)-3,5-二甲基金刚烷胺基乙酰胺(99mTc-NCAM)进行小鼠脑组织中药物动力学研究。KM小鼠尾静脉注射0.2mL(7.4MBq)99mTc-NCAM,分别于注射后5、10、30、60、120、180min处死,取大脑皮层、纹状体、海马、小脑和丘脑,称重和测计数。以相同的时间点,小鼠断尾取血20μL,测计数。用药物动力学定域模型进行脑组织和血药动力学研究。结果表明,99mTc-NCAM静脉注射给药后迅速进脑,在大脑皮层和海马有较高的摄取,最高摄取分别为1.51±0.13%ID/g和0.74±0.002%ID/g。理论计算表明,99mTc-NCAM在小鼠体内符合二室模型,并获得各种脑组织和血液的药物动力学方程和参数。99mTc-NCAM能透过血脑屏障进入小鼠脑内特定区域,以NMDA受体分布最多的大脑皮层和海马摄取较多,可望成为一种新的NMDA受体显像剂,用于一些神经退行性疾病的诊断预后等。     

~(99)Tc~mN-CHDTC的制备,生物分布及与~(99)Tc~m-CHDTC的对比

以SnSl2.2H2O为还原剂，丁二酰二酰肼（CDH）为N^3-离子提供体，在室温下制备[^99Tc^mN]int^2 中间体，然后与二水.N－环己基－二硫代氨基甲酸钠（CHDTC）发生配位体交换反应得到放化纯大于90％的^99Tc^mN-CHDTC合物化。小鼠体内的生物分布实验表明，^99Tc^mN-CHDTC有较高的脑摄取衅好的脑滞留。注射后5，30，69min时，脑摄取量（％／g)分别为2．91，5．88，5．91，R（脑／血）比值分别为0．14，1．46，2．10。^99Tc^mN-CHDTC在心肌中也有较高的摄取，但R（心／肝）比值低。采用甲脒亚磺酸（FSA）作还原剂对配位体CHDTC进行^99Tc^m直接标记，其在小鼠体内的生物分布结果表明，^99Tc^m-CHDTC主要蓄积在肝脏、脑、心肌摄取很少。这表明放射性药物分子中引入[^99Tc^mN]^2 核会引起生物分布性质的明显改变。     

^99Tc^m标记5—HT1A脑受体显像剂的研制及其生物分布

为了寻找99Tcm标记中枢神经系统5-HT1A协同受体显像药物,合成了单齿受体配基1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-巯基乙基)哌嗪(简称MPMEP)、三齿配体N,N-二(2-巯基乙基)-N',N'-二乙基乙二胺(简称BMPDEEDA)和N,N-二(2-巯基乙基)卞胺(简称BMPBA),其结构经IR、NMR及元素分析表征;以“3+1”混合配体进行了99Tcm标记,并确定了标记反应的最佳条件pH=6.0～7.0,60～70℃下,反应20～30min,经CH2Cl2萃取脂溶性部分后,99TcmO(MPMEP)(BMPDEEDA)和99TcmO(MPMEP)(BMPBA)的标记率分别达到95%和90%以上.采用HPLC对标记产物进行了分离和纯化,纯化后的标记物放化纯度均>98%.小鼠体内的生物分布结果表明99TcmO(MPMEP)(BMPDEEDA)和99TcmO(MPMEP)(BMPBA)配合物可以通过血脑屏障,在脑中有一定的摄取和滞留;99TcmO(MPMEP)(BMPBA)在血液中清除较快,静脉注射后2、30、60min时,脑与血摄取比分别为0.31、0.33、0.32,但血液中放射性活度仍然较高.     

血脑屏障可逆性开放增强~(99m)Tc-TRODAT-1脑摄取的初步研究

为探索应用血脑屏障可逆性开放是否可应用于增强99mTc -TRODAT - 1脑摄取 ,把 36只大鼠分为正常组和开放组 ,分别给予左侧股静脉注射 0 .9%生理盐水和 2 0 %甘露醇 ;再经尾静脉注射 0 .2mL99mTc -TRODAT - 1( 7.4MBq) ,比较两组不同时间99mTc -TRODAT - 1的脑摄取。将SD大鼠分为甘露醇组和甘露醇 +GBR12 90 9组 ,观察甘露醇开放血脑屏障是否影响99mTc -TRODAT - 1的特异性结合。结果表明 ,开放组大鼠经注射甘露醇后 ,全脑和纹状体摄取在 2、30、60min时均比对照组增高 ,纹状体 小脑在 2min时也明显增高 ;甘露醇 +GBR12 90 9组纹状体 小脑值显著低于甘露醇组 ,表明甘露醇注射后并不影响99mTc -TRODAT - 1与DAT的结合特异性。说明血脑屏障的可逆性开放可应用于增加99mTc标转运蛋白显像剂进脑量的研究 ,以改善图象质量。     

~(99)Tc~m-AIPO的制备和初步动物实验

合成了一种新的氨基肟配体1-氨基-3-(1-咪唑基)丙醛肟(1-amino-3-(1-imidazolyl)-propanaloxime,AIPO),研究了影响99Tcm-AIPO标记率的各种因素.实验结果表明,在最佳标记条件下,标记率为(94.8±1.6)%.标记物亲水性高,体外稳定性好.纸上电泳结果表明,99Tcm-AIPO在生理条件下不带电荷.99Tcm-AIPO在小鼠体内的分布实验表明,肾的摄取最高(注射后10min,摄取率为27%/g),滞留时间长;该标记物在心肌中有一定的摄取(注射后10min,摄取率为1.3%/g),但清除很快;在血,肝,肺及其他器官中只有少量摄取并很快被清除.通过分子轨道理论计算推测出其可能的结构.     

99Tcm(CO)+3核心标记的邻二氮杂菲类化合物的理化性质和生物分布

确定化合物可以通过血脑屏障进入脑中并迅速从脑中清除,是判断药物能否作为阿尔茨海默病显像剂的首要条件.为发展99Tcm标记的阿尔茨海默病早期显像诊断药物,在前期研究与DNA分子结合的荧光探针钌金属配合物的基础上,设计合成了2个邻二氮杂菲类配体2-(9-蒽基)-1氢-咪唑[4, 5-f][1, 10]邻菲咯啉(2-(9-anthryl)-1H-imidazo[4, 5-f][1, 10]phenanthroline, aip)和2-(9-蒽基)-1乙基-咪唑[4, 5-f][1, 10]邻菲咯啉(2-(9-anthryl)-1ethyl-imidazo[4, 5-f][1, 10]phenanthroline, aeip),并与99Tcm (CO)+3进行标记.采用R-HPLC、纸电泳等方法研究标记产物的理化性质.正常小鼠体内生物分布研究表明,2种化合物99Tcm (CO)3+-aip和99Tcm (CO)3+-aeip均有一定的脑初始摄取,注射后2 min,前者为(1.028±0.096)%ID/g;后者为(1.191±0 197)%ID/g,因此标记物具有进一步研究的价值.     

新型骨显像剂99Tcm-HBIDP的制备与初步生物学性质

在SnCl2.2H2O存在下,用Na 99 TcmO4标记1-羟基-2-(1-丁基-1H-咪唑-2-基)亚乙基-1,1-双膦酸(HBIDP)。研究了99 Tc m-HBIDP的最优标记条件、理化性质及其在正常小鼠体内分布。结果表明,当pH=6、m(SnCl2.2H2O)=100μg、m(HBIDP)=5mg、A(99 TcmO4-)=55.5MBq、室温反应15min时,99 Tcm-HBIDP的标记率大于95%。99 Tcm-HBIDP在pH为7.0和7.4时,脂水分配系数lg P分别为-2.17和-2.28。99 Tcm-HBIDP的血浆蛋白结合率为(31.41±1.25)%。99 Tcm-HBIDP具有良好的体外稳定性。动物分布实验显示:99 Tcm-HBIDP在骨组织中有较高摄取,并能保持较长时间;其在软组织中的摄取相对较低,并能较快的清除。此外,99 Tcm-HBIDP较99 Tcm-ZL在心、肝、脾等器官组织中的摄取低。99 Tcm-HBIDP有望成为新型骨显像剂。     

99Tcm-DTPA-双(3,5-二甲氧基-4′-氨基二苯乙烯)的制备及生物实验研究

通过3,5-二甲氧基-4′-氨基二苯乙烯(1)与DTPA双酸酐(DTPAA)反应制备了DTPA-双(3,5-二甲氧基-4′-氨基二苯乙烯)(3) ,结构经过IR,MS,1HNMR,元素分析，得到确证；并对其进行了99Tcm标记和小鼠体内的分布研究。结果显示标记率可达90％以上。动物实验结果表明，标记物在肝中摄取较高，且滞留时间较长；在肺和血液中清除较快。     

^99Tc^mN—CHPDTC的制备及生物分布

以SnCl2 ·2H2 O为还原剂 ,N 甲基二硫代肼甲酸甲酯 (DTCZ)为N3- 离子提供体制备[99TcmN]int2 + 中间体 ,然后与配体二水·N 环庚基 二硫代氨基甲酸钠 (CHPDTC)发生配体交换反应 ,得到放化纯大于 90 %的99TcmN CHPDTC配合物。99TcmN CHPDTC在制备后放置 7h放化纯不变 ,分配比lgD =1 5 0。小鼠体内生物分布结果表明 ,99TcmN CHPDTC有较高心肌摄取和较好的心肌滞留。在注射后 5 ,30 ,60min时 ,心肌摄取量 (ID/ (%·g- 1) )分别为 17 17,16 82 ,19 18。在注射后 60min时 ,R(心 /血 ) ,R(心 /肺 ) ,R(心 /肝 )比值分别为 7 10 ,1 4 3,0 4 1。有望成为新型心肌灌注类显像剂     

~(99)Tc~m-AIPO的制备和初步动物实验

合成了一种新的氨基肟配体 1 氨基 3 (1 咪唑基 )丙醛肟 (1 amino 3 (1 imidazolyl) propanaloxime,AIPO) ,研究了影响99Tcm AIPO标记率的各种因素。实验结果表明 ,在最佳标记条件下 ,标记率为 (94 8± 1 6) %。标记物亲水性高 ,体外稳定性好。纸上电泳结果表明 ,99Tcm AIPO在生理条件下不带电荷。99Tcm AIPO在小鼠体内的分布实验表明 ,肾的摄取最高 (注射后 10min ,摄取率为 2 7% /g) ,滞留时间长 ;该标记物在心肌中有一定的摄取 (注射后 10min ,摄取率为1 3 % /g) ,但清除很快 ;在血 ,肝 ,肺及其他器官中只有少量摄取并很快被清除。通过分子轨道理论计算推测出其可能的结构     

~(99)Tc~m-DTPA-双(3,5-二甲氧基-4′-氨基二苯乙烯)的制备及其在小鼠体内的生物分布

通过3,5-二甲氧基-4′-氨基二苯乙烯与DTPA双酸酐(DTPAA)反应制备了DTPA-双(3,5-二甲氧基-4′-氨基二苯乙烯),所得产品经IR、MS1、HNMR和元素分析进行结构确认;对其进行了99Tcm标记并观察了标记物在小鼠体内的分布。结果显示,标记物标记率和放化纯度均>90%,在连续观察的6 h内,其放化纯度均>90%,表明其稳定性良好。标记物在小鼠体内的生物分布结果显示,标记物在肝中摄取较高,注射后10 min时达到峰值13.12%/g,且滞留时间较长,注射后180 min时仍有12.07%/g;在肺和血液中清除较快,注射后5 min时分别为10.41%/g和13.50%/g,注射后180 min时则分别降至2.42和2.71%/g。这为进一步研究既能抑制癌细胞,又能对其疗效进行检测的新型放射性治疗药物提供了思路。     

长链脂肪酸衍生物99Tcm-MAMA-(CH2)nCOOH的制备和生物分布

以短链二酸和N2S2类配体（MAMA）为起始原料，合成了4个长链脂肪酸衍生物MAMA-(CH2)nCOOH（n=14,15,16,17），通过与99Tcm-GH在沸水浴中加热30 min完成配体交换反应，实现了99Tcm的标记，其标记率均大于90%。正常小鼠的生物分布数据显示这4个标记物在心肌中均有一定的摄取（5 min时的放射性摄取百分数依次为5.73、5.52、4.82和4.03%ID•g－1），但血本底较高，而且血清除较慢，标记物能否参与脂肪酸尚需进一步研究。     

5-羟色胺转运体显像剂[125I]-ADAM的合成以及初步生物学分布

完成了5-羟色胺转运体显像剂[^125I]-2-（（2-（（二甲基氨基）甲基）苯基）巯基）5-碘苯胺（[^125I]-2-（（2-（（dimethylamino）methyl）phenyl）thio）-5-iodophenylamine，[^125I]ADAM）的制备和初步生物学特性的评价。以2，5-二溴-硝基苯和2-巯基苯甲酸为起始原料，合成标记前体5-三丁基锡-2-[2-（二甲基氨基甲基苯基巯基）]苯胺，采用双氧水标记法标记；并进行了大鼠体内和脑内的初步生物分布研究。合成标记前体5-三丁基锡-2-[2-（二甲基氨基甲基苯基巯基）]苯胺的总产率为42％，用[^125I]NaI标记后，TLC测放射化学纯度（RCP）大于95％；^125I-ADAM大鼠脑摄取高，在富含5-羟色胺转运蛋白的丘脑中的摄取随时间延长而增加，滞留时间长，其特异结合在注射后60min、120min和240min分别为3.38，3．62和4．36。本合成方法总收率高，标记方法简便，放射化学纯度高，^125I-ADAM初始进脑量高，与SERT结合特异，可望用于研究脑内SERT功能。