乙酰胆碱M3受体拮抗剂的从头设计

M3受体是人体内分布广泛的一种重要的毒蕈碱乙酰胆碱受体亚型,与膀胱过度活动症、心律失常、呼吸道及支气管疾病密切相关.设计与合成M3受体拮抗剂对于开发治疗相关疾病的药物具有重要理论意义和应用价值。本文采用同源模建方法,构建了人M3受体蛋白的三维结构,基于M3受体拮抗剂的结构构建了其药效团模型,其中较理想的模型含有6个药效团特征元素。利用药效团模型进行了虚拟筛选,虚拟筛选的数据库是本实验室构建的虚拟化合物库,发现了10个新型的对M3受体有拮抗作用的化合物。最后对这10个化合物进行了分子对接,根据对接结果,发现3个化合物对接能量及结合方式比较合理,为M3受体拮抗剂的合成研究及活性测定奠定了基础。     

尿道选择性α_1-肾上腺素受体拮抗剂药效团的构建

目的 :建立具有尿道选择性α1 肾上腺素受体拮抗剂的药效团模型。方法 :选择对受体亚型和尿道组织均有高亲和力的化合物 ,经计算机建模、分子动力学优化、系统搜索得到一系列低能构象 ,通过Apex 3D软件计算并构建药效团初步模型 ,再参照已有的构效关系数据进行筛选、判别。结果 :得到 3个符合要求的药效团 ,它们均含有一个碱性中心和芳环中心 ,还存在一个氢位点 (HST)。结论 :该模型有助于我们设计、合成活性高且副作用低的新型抗前列腺增生药物。     

抗药物依赖药效团模型的构建与虚拟筛选

运用计算机辅助药物设计方法,基于多巴胺D2和D3受体部分激动剂构建具有抗药物依赖功效的药效团模型。再以该药效团模型作为提问结构,在天然产物数据库中进行虚拟筛选,利用分子对接技术,对筛选结果进行分析和评价,初步得到具有抗药物依赖功效的目标化合物。最后对目标化合物进行虚拟水溶性、肠道吸收性和血脑屏障通透性研究,为抗药物依赖新药的研发提供理论基础。     

GABAA/BZ受体激动剂4-喹啉酮衍生物的DISCOtech及CoMFA研究

γ-氨基丁酸是重要的抑制性神经传递物质,4-喹啉酮衍生物作用于GABAA受体具有广泛的生物活性.本文采用DIS-COtech法构建大鼠GABAA/BZ受体4-喹啉酮衍生物激动剂的药效团模型,同时根据分子骨架叠合规则构建CoMFA模型,模型的交叉验证系数为0.681,非交叉验证系数为0.967,药效团模型和CoMFA模型具有一致性.根据模型分析配体-受体间的相互作用,设计一系列化合物并预报了其活性,为设计高活性的化合物提供参考.     

Medetomidine及其类似物的三维药效团模型研究

4－取代的咪唑类化合物是一类新发现的α2-受体肾上腺素能受体专一性激动剂，其代表物为medetomidine。Medetomidine在一些国家已经作为动物麻醉药使用。本文用Catalyst软件包对这一系列的化合物进行了三维药效团模型研究，建立了与α1和α2－肾上腺素能受体结合的不同的药效团模型，2个模型的线性回归系数分别是0.96和0.99。通过建立的药效团模型，研究其结构与活性关系，以指导新的专一性α2-肾上腺素能受体激动剂的设计与合成。     

尿道选择性α1—肾上腺素受体拮抗剂药效团的构建

目的：建立具有尿道选择性α１－肾上腺素受体拮抗剂的药效团模型。方法：选择对受体亚型和尿道组织的有高亲和力的化合物,经献计献策发子动力学优化、系统搜索得到一系列低能构象,通过Ａｐｅｘ－３Ｄ软件计算并构建药效团初步模型,再参照已有的构效关系数据进行筛选、判别。结果：得到了３个符合要求的药效团,它们均含有一个碱性中心和芳环中心,还存在一个氢位点（ＨＳＴ）。结论：该模型有助于我们设计、合成活性高且副作用低     

β-受体阻滞剂在慢性心力衰竭治疗中的应用

β-受体阻滞剂治疗心力衰竭(心衰)已积累了较丰富的经验。随着对心衰发生机理的研究和治疗模式的转变,β-受体阻滞剂逐渐成为继强心、利尿、扩血管药物治疗心衰之后的第4类重要药物。1β-受体阻滞剂治疗心衰的机理1.1β-受体上调作用慢性心衰(CHF)时常伴β-受体密度下调,重度心衰时β-1受体密度下调60%-70%。β-受体阻滞剂可使β-受体密度增加,恢复β-受体对交感神经系统的敏感性。     

新型酪氨酸激酶水分子抑制剂的三维药效团研究

对受体酪氨酸激酶（ＲＴＫ）的药物抑制对控制恶性肿瘤具有重要意义。最近发现的苄叉丙二腈化合物家族对ＲＴＫ中的ＨＥＲ２受体具有的抑制作用。本文对这一系列化合物进行了柔性的三维药效团分析,得到了一个预测能力委好的药效团模型、线性回归系数Ｒ＝０．９９５８。这个模型对于研究此类化合物的结构与活性关系,以及评估此类未知化合性具有重要作用。     

整合药效团的分子对接方法研究

通过对计算机药物虚拟筛选技术、Dock评分函数体系和PocketV.2评分方法的分析,研究Dock评分函数体系及其源代码、PocketV.2评分方法及其源代码,提出基于药效团的计算机药物虚拟筛选方法。利用模拟配体与受体真实相互作用的分子间距离及性质的点模式匹配算法,实现了基于药效团的计算机药物虚拟筛选。在超性能计算集群环境下运行,并对该算法进行了测试,结果表明具有较强的可靠性和较高的准确性。     

一类来氟米特类似物二氢乳清酸脱氢酶抑制剂作用模式的理论研究

目的:来氟米特是当今临床上类风湿关节炎疾病治疗中最具有显著病情缓解作用的抗风湿药物之一.本文分析二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)与其抑制剂的相互作用模式,以指导新型抗风湿药物的开发.方法:从1D3H晶体结构出发,采用基于配体-受体复合物相互作用的药效团研究方法,建立来氟米特活性代谢物A771726的药效团模型;以晶体中来氟米特活性代谢物A771726为模版,构建42个来氟米特类似物DHODH抑制剂的结构,经结构叠合,采用自组织分子力场分析方法(SOMFA),建立来氟米特活性代谢类似物DHODH抑制剂三维定量构效关系模型;并探讨DHODH与其抑制剂的相互作用模式.结果与结论:建立了合理的来氟米特活性代谢物药效团模型和DHODH抑制剂三维定量构效关系,并且2种方法所得的模型吻合.确定的DHODH与抑制剂的作用模式,可以指导抑制剂的设计,用于开发新型抗风湿药物.     

苯甲酰氨类HDAC2抑制剂的3D-QSAR及虚拟筛选研究

本文应用传统比较分子力场分析法CoMFA,比较分子相似性指数法CoMSIA和Topomer CoMFA方法,对组蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)的苯甲酰胺类抑制剂进行了构效关系和基于药效团的筛选研究。基于分子片段建模的Topomer CoMFA的交叉验证系数q~2为0.594,预测相关系数r~2_(pred)为0.973。基于对接活性构象叠合得到的CoMFA,CoMSIA的交叉验证相关系数q~2分别为0.634,0.561,预测相关系数r~2_(pred)分别为0.905,0.68。基于药效团模型011叠合的CoMFA,CoMSIA交叉验证相关系数q~2分别为0.588,0.592,预测相关系数r~2_(pred)分别为0.68,0.859。结果表明这5个3D-QSAR模型均具有良好的稳定性和预测能力。另外,由18个活性较高结构多样的分子建立了可靠的药效团模型。运用药效团模型011和016对NCI数据库进行筛选,将筛选得到的分子与HDAC2蛋白酶进行分子对接,并由PASS进行活性验证,最终得到了18个分子,且对接打分值都大于6,可作为新的HDAC2抑制剂。     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的药效团研究

根据一系列表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的三维定量构效关系研究,得到了该类抑制剂的药效团,研究结果与Novartis的药效团模型相当类似。药效团包括一个氢键受体,一个氢键给体,一个疏水区和一个带有氯或溴原子的苯环。该药效团对于研究表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂结构与活性的关系具有重要的意义。通过三维数据库搜索可能会得到新的先导化合物。     

CMKLR1 与 chemerin 及 α-NETA 复合体结构预测

他扎罗替尼诱导基因 2(tazarotene-induced gene 2，TIG2)的产物 chemerin 是孤儿 G 蛋白耦联受体趋化因子样受体 1(chemokine-like receptor 1，CMKLR1)的内源性配体。chemerin/CMKLR1 信号系统在体内多组织器官发挥着重要的功能和作用。chemerin 的 C 端在体内被蛋白酶切后形成多种亚型，该文通过 Alphafold2 对 chemerin 的 6 种亚型进行结构预测与建模，并将其中有活性的 3 种形式与 CMKLR1 进行复合体建模，对复合体进行结合位点分析后，阐明不同活性形式的差异结合位点。此外，将 CMKLR1 的小分子拮抗剂 2-(α-萘甲酰基)乙基三甲基碘化铵(2-(α-naphthoyl) ethyltrimethylammonium iodide，α-NETA)与 CMKLR1 进行对接，确定二者的相互结合位置。实验结果从蛋白质分子结构层面解释了两点：(1)具有活性的 chemerin 与 CMKLR1 的互作方式；(2)小分子拮抗剂 α-NETA 与 CMKLR1 的互作方式。研究内容将为 CMKLR1 的靶向药物设计提供理论依据和实验基础。     

GPR40激动剂药效团模型的构建及验证

目的:构建和验证GPR40激动剂药效团模型。方法:采用生物活性跨越1~160000 nmol?L~(-1)的23个GPR40激动剂小分子作为训练集进行药效团模型的构建;利用测试集验证、Fisher验证及分子对接方法对模型进行评价;根据所构建的药效团模型,设计并合成2个全新结构的化合物,通过正常小鼠糖耐量试验的验证。结果:筛选得到由1个氢键受体(HBA)、2个疏水中心(HP)、1个芳环中心(RA)组成的最佳模型(Correl.=0.971,Config=16.645,△cost=58.370),依据药效团模型设计得到的与药效团匹配较高的化合物Lyb-438能显著降低正常小鼠餐后0.5 h血糖(P0.05)。结论:所构建的药效团模型具有较强的预测能力和较高的可信性,为进一步的数据库搜索及寻找新型小分子GPR40激动剂提供了依据。     

多巴胺D2受体的同源模建研究

多巴胺是大脑中含量最丰富的儿茶酚胺类神经递质,主要通过多巴胺受体调控中枢神经系统的多种生理功能,其中多巴胺D2受体与药物成瘾、精神分裂症、帕金森病等多种疾病的发生相关。然而多巴胺D2受体的晶体结构至今尚未解析出来,给相关疾病的药物设计与开发带来困难。本文采用同源模建的方法,用目前与多巴胺D2受体同源性最高的多巴胺D3受体(3PBL)作为模板,构建多巴胺D2受体的三维结构。经过优化和分子动力学模拟,用Profile-3D和Ramachandran plot对模型进行评估,然后用多巴胺D2受体拮抗剂千金藤啶碱(stepholidine,SPD)进行对接验证,证明构建的多巴胺D2受体模型合理、可靠。     

环糊精对苯海索对映体手性识别的分子模拟研究

本文利用α-、β-和γ-CD 3种环糊精及它们的高磺化衍生物为受体,苯海索(BH)分子的2个对映体为配体进行手性识别的计算机模拟研究,结果发现:它们之间的结合力以范德华力为主,不同环糊精分子与BH对映体分子之间结合力大小为:β-CD>γ-CD>α-CD。为了提高它们之间的手性识别能力,对苯海索分子进行结构修饰,在其羟基上连接不同的基团,用β-CD分子为受体,当加入硫酰基时手性识别能力的预测结果比未加入前增强4.34倍。同时在生理条件下对含有硫酰基的BH对映体分子与β-CD分子形成的包合物进行分子动力学模拟研究,结果发现它们之间形成的包合物稳定。结论:在苯海索对映体分子中的羟基上连接硫酰基后,β-CD分子与含有硫酰基的BH对映体分了之间的结合力与手性识别能力显著增强。     

苦参碱类TNF-α抑制剂的合成、抗炎活性评价和分子对接研究

肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是人体内重要的炎症因子。相关研究证明,TNF-α与苦参碱的抗炎活性密切相关,是苦参碱的抗炎靶标之一。将其作为受体靶标,根据药物拼接原理,以及分子对接的结果,从化合物数据库中筛选出具有酚羟基结构和水杨酸结构的活性基团,以苦参碱为母体拟合出81440个衍生物,其中对接计算得到与TNF-α结合打分值较为优异的衍生物19个,并将其合成。新化合物在小鼠耳廓肿胀和脚趾肿胀的药理实验中均显现出良好的抗炎活性,结果显示其与TNF-α的对接打分和药理实验相似。     

β-乳球蛋白过敏原表位适配体的计算机辅助分子设计与筛选

本研究以β-乳球蛋白为模板,针对不同过敏原表位,基于正义链和反义链互补的原则,利用计算机辅助分子设计筛选出与β-乳球蛋白过敏原表位很好结合的适配体。分子对接结果表明,适配体QWVW,RRSL,GWGLP,RDGY和WVDL与β-Lg对接的能量是几个主要的过敏原表位中较低的,其中适配体RRSL与β-乳球蛋白对接的能量为本次实验最低,为-107.292 kcal/mol。并通过对分子对接过程中氢键作用、静电作用、疏水作用的研究,证明设计筛选出的适配体可以特异性地与β-乳球蛋白过敏原表位结合,从而达到掩盖β-乳球蛋白过敏原表位的目的。     

分子对接法预测丹皮酚及其2个异构体与β-环糊精复合物结构（英文）

β-环糊精对丹皮酚和其异构体具有明显的分子识别能力,其复合物的构象也可以极大提高其溶解能力。为了调查3个异构体和β-环糊精之间的结合模式以及相互作用,进行了分子对接和分子动力学模拟计算。采用拉马克遗传算法进行复合物可能的构象搜索,采用分子动力学评估了对接结果。对接结果分析表明3个异构体的羟基和甲氧基等的相对位置对其结合模式起到关键作用。丹皮酚(Pae)和香草乙酮(Ace)只有1个稳定的结合方式,计算结果和1H-NMR预测的一致。而2-羟基-5-甲氧基苯乙酮(Hma)和β-环糊精的可能的作用方式都不稳定。主客体之间主要的作用力为分子间氢键和疏水相互作用。分子对接法和分子动力学结合是预测β-环糊精和其配体复合物结构的1种简单方便的方法。     

论(Cl_2BN_3)_n(n=1-4)簇合物

用密度泛函论B3LYP/6-311+G*法,计算(C1_2BN_3)_n(n=1-4)簇合物的结构和性质.发现,多聚体(C1_2BN_3)_n(n=2-4)的优化构型原来是由不同子体系的叠氮基α-N和B原子相连而形成的环状结构。几何参数的比较分析还发现N_α-B、N_α-N_β、N_β-N_Υ和B-Cl的键长与聚合度密切相关,环状构型中B-N_α-B键角总比N_α-B-N_α大。同时计算所有优化构型的振动频率,将其IR谱归类.通过热力学计算,发现簇合物的稳定性为3A>3B;4A>4B.由焓变可知,从单体形成二聚体于热力学不利,而形成最稳定三聚体和四聚体的温度分别达800K和500K仍是有利的.