Idelalisib的合成研究进展

Idelalisib是全球首个高选择性口服磷脂酰肌醇3-激酶delta(PI3K-δ)抑制剂。Idelalisib本身并不能杀死癌细胞,其疗效主要来自于改变肿瘤细胞的免疫环境。近年来虽然发展了多条合成路线,但都存在着一定的局限性,比如需要高温、无水体系等苛刻的反应条件;用到大量的金属试剂及一些价格昂贵的试剂;需要大量的反应溶剂;反应收率低;提纯困难等等。本文主要对Idelalisib近年来的研究进展做一个综述。     

两个海洋环肽Galaxamide类似物的合成及抗肿瘤活性研究

以亮氨酸为起始原料,改变环合位点,全合成了两个海洋环肽Galaxamide[环（亮氨酰-N-甲基亮氨酰-亮氨酰-N-甲基亮氨酰-亮氨酰）]类似物。通过1 HNMR、13 CNMR、MS对其结构进行了表征,并对人肝癌细胞（HepG2）、人肺癌细胞（A549）、人宫颈癌细胞（Hela）进行了体外抗肿瘤活性的研究。结果表明,含有D构型的环肽能增强抗肿瘤活性,而环肽氮上甲基数量的增多并不能增强环肽抗肿瘤活性。     

含噻吩片段的三嗪类化合物的合成与抗肿瘤活性研究

以3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯为原料设计合成了一系列含噻吩片段的结构新颖的三嗪类化合物。最终的22个化合物结构经¹HNMR,¹³CNMR和HRMS确证。并且用MTT法评价了该系列化合物对人脑恶性星形胶质母细胞瘤细胞U87-MG的体外抗肿瘤活性。结果表明,化合物3-((4-氯-6-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-N-甲基噻吩-2-甲酰胺具有良好的抗肿瘤活性且优于阳性对照TAE-226,其对人脑恶性星形胶质母细胞瘤细胞U87-MG的IC₅₀为9.528μmol。此研究以期为含1,3,5-三嗪骨架的抗肿瘤药物提供参考。     

Aplyzanzine A类似物的合成及活性研究

分别以酪胺(1)和酪氨酸(5)为起始原料,合成了3,5-二溴-4-取代叔胺丙烷氧基酪胺(4)和O-甲基-N,N-二甲基-3,5-二溴酪氨酸(8),经缩合对接得8个Aplyzanzine A类似物,结构经1H NMR、13C NMR和ESI-MS表征确证。生物活性测试结果表明,目标化合物对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌均有较好的抑菌活性,其中化合物9f最小抑菌浓度分别达到8μg/m L和4μg/m L。     

乙酰胺基丙酰胺衍生物的合成及抗癌活性研究

以L-苯丙氨酸或L-色氨酸为基本骨架,甲酯化后与4-取代苯乙酸酰胺化,经水解与2-（1H-咪唑-1-基）乙胺反应得到六个新型2-（4-取代苯乙酰胺基）丙酰胺衍生物5a～5f。化合物结构通过IR、1H NMR和元素分析进行确证。通过MTT法测试了目标化合物对人非小细胞肺癌细胞A-549的抑制活性。初步抗癌活性测试表明,化合物5e具有明显的抑制肿瘤细胞增殖活性。     

白藜芦醇类似物的合成与抗肿瘤活性

为了寻找抗肿瘤候选化合物,根据生物电子n b等排原理,设计合成系列白藜芦醇类似物。以芳香杂环醛和取代甲苯为起始原料,经缩合、脱甲基化反应得标题化合物。通过IR、~1HNMR和~(13)CNMR对目标化合物进行结构确定。采用MTT法对合成的化合物进行体外抗肿瘤活性评价。结果表明,化合物对所测肿瘤细胞有不同的增殖抑制作用,其中E-(2-呋喃)(3,5-二羟基苯基)乙烯、E-(2-吡咯)(3,5-二羟基苯基)乙烯的抗肿瘤活性较突出,高于对照物白藜芦醇,值得进一步研究。     

含苯环的萝卜硫素类似物的合成及抗肿瘤活性研究

萝卜硫素(SFN)作为内源性抗氧化的诱导剂,在炎性疾病和脂肪肝疾病中参与氧化应激和化学保护,表现出多种生理活性。但SFN易挥发、对光照、温度、pH值敏感,成药性差。为了改善其理化性质和稳定性,在萝卜硫素的丁基碳链中引入1,3-二取代苯环结构,设计合成了12个含芳环结构的SFN类似物,使得异硫氰酸基团通过与芳环共轭增加其稳定性,同时改变了该类化合物的理化性质。并利用人肝癌细胞株(HepG2)和非小细胞肺癌细胞株(A549)对该类化合物的抗肿瘤活性进行了评价,为抗肿瘤新药研发提供物质基础。     

KTDA衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

3-羰基-甘遂-8,24-二烯-21-羧酸（KTDA）对某些肿瘤细胞有抑制增殖作用,且曾浓度依赖性。本文将KTDA进行胺化以及酯化得到7个KTDA衍生物,并采用MTT法评价了KTDA以及7个衍生物对SMMC-7721、A549、Eca-109、KB四种肿瘤细胞的体外抗肿瘤活性。衍生物中化合物2对SMMC-7721肿瘤细胞的IC50值比KTDA的IC50值低,化合物8对SMMC-7721、Eca-109肿瘤细胞的Ic50值比KTDA的IC50值低。     

新型铂（Ⅱ）配合物的合成、表征及抗肿瘤活性

为合成铂配合物顺式-1,1环丁基二羧酸一正丁胺／环戊胺合铂（II）,以顺式-二碘-正丁胺／环戊胺合铂（II）为原料,先后与硝酸银和1,1环丁基二羧酸钾反应合成标题产物。采用元素分析、质谱、核磁共振氢谱和红外光谱分析其组成和结构,利用MTT体外检测法进行了初步的体外活性评价。结果显示合成的化合物结构与理论一致,具有一定的体外肿瘤生长抑制活性。     

2-三氟甲基喹唑啉衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

设计合成新型2-三氟甲基喹唑啉类化合物,以期发现高效低毒的抗肿瘤活性目标分子.以2-氨基-5-硝基苯甲酸为原料,经过三氟乙酰化、环化、氯代及偶联等反应,设计合成10个2-三氟甲基喹唑啉类化合物,并通过1 HNMR、13 CNMR、19 FNMR进行结构确证.采用四氮唑蓝(MTT)法评价目标化合物的体外抗肿瘤活性,合成的...     

两个Galaxamide类似物的合成及其抗肿瘤活性初探

以D-苯丙氨酸和D-亮氨酸为起始原料,采用液相合成法,经典的"3+2"合成策略,通过对氨基酸N端的保护及脱保护、C端的脱保护、氨基酸的甲基化、缩合等步骤,以混合缩合试剂DEPBT/HATU/TBTU关环,合成了两个环五肽HW-1和HW-2,化合物结构通过1HNMR,13CNMR,MS和ICP-MS进行表征。采用MTT法对目标产物HW-1和HW-2进行抗肿瘤活性筛选,结果显示其具有良好的活性,尤其对Hep G2的IC50值分别为3.14和9.2 mg/L。     

取代酰肼类APN抑制剂的合成及初步活性测定

以对位取代苯甲酸与氨基酸酯生成酰胺,然后肼解、闭环得到嗯二唑酮,最后胺解得到目标化合物。合成的化合物经过IR、MS和H—NMR结构表征。这些化合物在体外对氨肽酶N显示了较好的抑制活性,可以作为先导化合物进行结构改造,为进一步研究APN抑制剂提供了新的方向。     

丝氨酸铂配合物的合成、表征及抗肿瘤活性初探

用二碘二氨合铂与L-丝氨酸在水溶液中合成了丝氨酸铂配合物。通过薄层色谱、差动热分析、红外光谱、元素分析对丝氨酸铂配合物进行了初步表征。利用MTT体外检测法初步体外抗癌活性实验结果表明:L-丝氨酸铂配合物对人体的宫颈癌细胞(Hela)和胃癌细胞株(BGC-823)生长有明显抑制作用。     

贺兰山紫蘑菇萃取物抗肿瘤活性研究

以贺兰山紫蘑菇为材料,研究石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取物和水提物对乳腺癌231细胞的抑制效果,通过乙醇浸提以及有机溶剂萃取等步骤得到各有机相后,采用MTT法筛选各相萃取物抗肿瘤活性。结果表明:贺兰山紫蘑菇石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取物对乳腺癌231细胞均有抑制作用,石油醚萃取物效果最佳,在浓度为0.225 mg/m L时抑制率可达96.99%。而水相提取物对癌细胞抑制作用较弱。     

天然产物Penicilliazine类似物的合成

以7-甲氧基-4,4a,5,6,8a-五氢-1,2-苯并口恶嗪-3-羧酸乙酯(1a)为起始原料,经NaOH醇溶液和酸化处理,再通过二甲基氨基吡啶(DMAP)催化、1,3-双环己基碳二亚胺(DCC)脱水与7,8-二甲氧基-3-羟基-2(1氢)-喹诺酮(2)的酯化反应,成功合成了天然产物Penicilliazine的类似物P-1,总收率为54.4%,用1HNMR、13CNMR、MS和元素分析等对P-1进行了结构表征;对DCC投料量等反应条件进行了初步优化;对水解反应过程的研究发现,烯醇醚结构的化合物1a可水解失去甲基得到酮式结构的化合物7-羰基-4,4a,5,6,8,8a-六氢-1,2-苯并口恶嗪-3-羧酸(1c),而使用酮式结构1c的乙酯,未发现相应酮式结构羧酸1c的生成。     

LSD1小分子抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究

设计并合成了一系列以苯甲酰肼类结构为母核的赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1(LSD1)小分子抑制剂,并研究其体外抗肿瘤活性。首先,通过体外酶水平单浓度抑制实验进行了初步评价,并随后进一步考察目标化合物对多种LSD1高表达肿瘤细胞株增殖的抑制作用,化合物结构经质谱及核磁共振表征确证。活性评价结果显示,3-(((3R,5S)-3,5-二甲基吗啉代)磺酰基)-N'-(7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)苯甲酰肼、N'-(1-(5-氯-2-羟基苯基)亚乙基)-3-(((3R,5S)-3,5-二甲基吗啉代)磺酰基)苯甲酰肼和N'-(4-氯-7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-((4-吗啉代哌啶-1-基)磺酰基)苯甲酰肼可显著抑制肿瘤细胞的增殖,并有4个目标化合物对体外多种LSD1高表达的肿瘤细胞株增殖有抑制作用,其中3-(((3R,5S)-3,5-二甲基吗啉代)磺酰基)-N'-(7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)苯甲酰肼对BGC823、HCT116、A2780s的半数抑制浓度分别为0.32、0.54、0.90μmol/L。     

姜黄素类似物的合成及其抗氧化活性

姜黄素具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎、神经保护等多种生物活性,但其自身结构使得其生物利用度低。通过对其双羰基结构的改造合成了系列姜黄素类似物,并研究了所合成的化合物对DPPH自由基和ABTS+自由基的清除能力,结果表明,一些姜黄素类似物具有很好的抗氧化能力。     

天然产物Trichodermamide类似物的合成

以8a-甲氧基-4,4a,5,8-四氢-1,2-苯并口恶嗪-3-羧酸乙酯(1a)为起始原料,经NaOH醇溶液和酸处理,在4-pyrrolidinopyridine和碳化双(环己基亚胺)(DCC)的存在下与3-氨基-7,8-二甲氧基香豆素(2)进行了酰胺化反应,合成了天然产物Trichodermamides的类似物T-1,总收率为61.6%,T-1通过了1HNMR,13CNMR,IR和元素分析等光谱学的结构表征;同时水解反应研究发现,含苯并口恶嗪双环结构的化合物1a可水解脱去酯基,而口恶嗪双环8a位上连有两个O的缩酮类似结构可稳定地保留。