华法林药代动力学过程影响因素研究进展

华法林作为临床上应用最广泛的口服抗凝药,因其较窄的治疗窗,绝大部分关于华法林的文献资料均聚焦于其安全性和临床剂量的设计。目前各种华法林临床剂量调整的预测公式往往只能解释华法林40%～60%的剂量个体化差异。本文对华法林体内药代动力学过程的诸多影响因素及可能的药物相互作用进行了文献分析,以期为促进华法林的临床合理应用提供药代动力学方面的依据。     

阿司匹林与华法林在体肠吸收的相互作用研究

目的: 考察阿司匹林与华法林联用肠吸收变化情况。方法: 建立大鼠在体分肠段单向肠灌流模型,应用重量法校正灌流液体积,并采用高效液相色谱法测定灌流液中阿司匹林、华法林对映体的浓度,分别计算其吸收速率常数(K_a)和表观吸收系数(P_app),定量比较单用组、联用组和诱导组中阿司匹林、S-和R-华法林的肠吸收差异。结果: 与单用华法林组相比,合用阿司匹林组中S-和R-华法林的吸收无明显变化(P＞0.05),阿司匹林诱导组中S-和R-华法林在十二指肠和空肠段的吸收显著降低(P＜0.05);与单用阿司匹林相比,合用华法林组和华法林诱导组中阿司匹林在各肠段的吸收均无明显变化(P＞0.05)。结论: 长期使用阿司匹林对华法林对映体在十二指肠和空肠段的吸收有抑制作用,且不存在立体选择性,而华法林对阿司匹林的吸收影响不明显。     

阿司匹林与氯吡格雷关联使用与华法林治疗发生出血的比较研究

目的: 基于FDA自发呈报系统/不良反应报告系统数据库评价阿司匹林与氯吡格雷关联使用同华法林治疗发生出血不良反应的差异。方法: 去掉重复报告后,依据用药情况,把不良反应报告分为阿司匹林/氯吡格雷组,华法林治疗组和对照组,依据《国际医学用语辞典》定义出血有关的不良反应。采用描述性统计、Logistic回归模型和不良反应风险比分析阿司匹林/氯吡格雷用药与华法林用药情况下患者发生出血情况之间的差异。结果: 阿司匹林与氯吡格雷关联使用的出血率为 20.80%,发生率最高的为胃肠系统出血(8.23%),华法林治疗的出血率为 22.30%,发生率最高的为胃肠系统出血(7.81%)。两种治疗发生的神经系统出血差异无统计学意义(P>0.05)。两种用药情况下患者出血率随着年龄段的升高而升高。结论: 依据FDA不良反应数据库分析得出,华法林治疗导致的出血率(22.30%)高于阿司匹林与氯吡格雷关联使用(20.80%)(P<0.05),且两种用药情况下,患者发生的出血类型存在一定差异。     

静脉注射根皮苷后在大鼠体内的药代动力学研究

目的:本实验旨在建立新的HPLC检测方法,探讨静脉注射根皮苷后的药代动力学特征,研究未经消化道处理的根皮苷在体循环中的代谢情况。方法: 实验采用18只Wistar大鼠,分5、10和20 mg/kg三个剂量进行实验,麻醉后进行颈静脉给药,4 h内持续采血,样品经高效液相色谱法进行分析。结果: 根皮苷经静脉注射后,体内AUC0-t分别为（66.4±39.1） mg·L-1·min-1、（333.1±91.2） mg·L-1·min-1和（516.4±249.3） mg·L-1·min-1,t1/2分别为（74.5±27.2） min、（62.3±21.4） min和（75.0±47.2） min,Cmax值分别为（6.4±2.4） mg/L、（24.9±6.6） mg/L和（45.0±11.2） mg/L。结论:结果表明根皮苷经静脉注射后,在体内利用率明显高于口服给药,为根皮苷的临床药用开发和利用提供参考。     

梓醇在大鼠体内的药代动力学和生物利用度研究

目的: 研究梓醇在大鼠体内的药代动力学和生物利用度。方法: 建立LC-MS/MS 分析方法,应用Xcalibur 1.4 数据处理工作站,以待测物(梓醇)与内标物(桃叶珊瑚苷)的色谱峰面积比计算大鼠灌胃50、100 和 200 mg/kg 和静脉注射 50 mg/kg 梓醇后,各时间的血浆药物浓度。选用DAS 2.0 软件计算药动学参数,t检验法统计实验数据,计算生物利用度。结果: 梓醇在大鼠体内的药动学过程符合二室模型,大鼠灌胃 50、100 和 200 mg/kg 梓醇后,AUC_0→∞与剂量呈正比,t_{1/ 2}与剂量无关;大鼠灌胃与静注 50 mg/kg 梓醇后,AUC_0→∞分别为 (70±23) 、(104±11) μg·h·mL^-1,该剂量下梓醇的绝对生物利用度为 66.7%。结论: 梓醇的吸收和消除呈一级动力学特征,在大鼠体内的绝对生物利用度较高。     

临床常用尼群地平片在大鼠体内药代动力学比较研究

目的: 研究大鼠灌胃不同厂家尼群地平片后体内药代动力学的一致性。 方法: 固体灌胃给予SD雄性大鼠尼群地平 50 mg/kg,用液质联用的方法测定不同时间的血药浓度,用DAS 3.0 数据处理系统对测得的血药浓度数据进行药代动力学参数的计算。 结果: 三个原料药生产厂家的测定结果显示,晶Ⅳ型尼群地平原料药较常用晶型即晶Ⅰ型有着更好的药物吸收和相对生物利用度,为优势药物晶型;随机抽取的临床常用的16个不同厂家尼群地平产品的大鼠体内药代动力学参数结果呈现差异性,C_max、t_max、t_1/2、AUC_(0-t)四个主要参数的最大差异分别可以达到 2.5、24.4、4.5 和 1.6 倍之多。 结论: 不同厂家的尼群地平片在大鼠体内的药代动力学过程存在显著差异,化合物的晶型状态是导致差异的一个重要因素。     

9-硝基喜树碱犬体内药代动力学研究

目的: 研究9-硝基喜树碱在犬体内药动学规律。方法: 犬静注或灌服3个剂量9-硝基喜树碱,血浆9-硝基喜树碱浓度用高效液相色谱法及液相-质谱联用法检测,浓度-时间数据用3P97药代动力学软件进行分析,计算药动学参数,分析AUC、C_max及ke与剂量的线性关系。结果: 犬静注0.5、1、2mg·kg^-19-硝基喜树碱,t_1/2分别为2.2±2.2、1.8±1.7和0.8±0.6h;AUC_0-t分别为105±71、272±81和396±93ng·h·ml^-1;犬灌胃1、2、4mg·kg^-19-硝基喜树碱,C_max分别为9.3±8.2、42.2±35.7和63.6±5.9ng·ml^-1,T_max分别为0.3±0.1、0.2±0.1、0.4±0.1h,t_1/2分别为1.9±1.3、1.0±0.6和2.8±1.5h,AUC_0-t分别为8.9±7.2、16.3±12.3和59.5±25.5ng·h·ml^-1;各剂量组t_1/2及k_e与剂量无关(P>0.05);口服生物利用度<6%。结论: 静脉及灌胃给药后,9-硝基喜树碱在犬体内的动力学过程符合二室模型,在本实验所用的剂量范围内为线性动力学过程。9-硝基喜树碱灌胃给药后吸收迅速,口服生物利用度低。     

万古霉素在老年感染患者体内的群体药代动力学研究

目的: 建立万古霉素在老年感染疾病患者体内的群体药代动力学模型,探讨其药代动力学特征及可能的影响因素。方法:71例老年感染患者的130个稳态血药浓度监测数据纳入本次研究,应用Phoenix NLME（Version 8.0）软件中的群体模块分析万古霉素静脉滴注后的血药浓度数据,估算相关药代动力学参数及其变异情况,构建万古霉素在老年患者中的群体药代动力学模型,并对最终模型进行验证。 结果:采用一房室模型拟合所收集的万古霉素血药浓度数据,表观分布容积V和药物清除率CL的群体典型值分别为33.44 L和2.16 L/h。协变量筛选结果显示,肌酐清除率Ccr对药物清除率CL有显著影响（P<0.01）。结论:本研究成功建立了万古霉素在老年感染疾病患者体内的群体药代动力学模型,最终模型可对个体药代参数做出精确的估计,Ccr对药物清除率CL有显著影响。     

临床常用普伐他汀钠片大鼠体内药代动力学比较研究

目的: 研究大鼠灌胃不同企业普伐他汀钠片后体内药代动力学的一致性。方法: 固体灌胃给予SD雄性大鼠普伐他汀钠 15 mg/kg,采用液质联用法测定不同时间的血药浓度,绘制药时曲线,并用 DAS 3.0.7 数据处理系统进行主要药代动力学参数的计算和比较。结果: 三个原料药生产企业的测定结果显示,3号晶F型普伐他汀钠原料药较1、2号晶A型有着更好的药物吸收和相对生物利用度,为优势药物晶型;随机抽取的临床常用7种普伐他汀钠片在大鼠体内药代动力学参数结果呈现显著性差异,Tmax,Cmax,AUC,t1/2的最大差异分别可以达到 5.3,3.4,2.4 和 1.4 倍之多。结论: 不同企业的普伐他汀钠片在大鼠体内的药代动力学过程存在显著性差异,这可能与普伐他汀钠多晶型状态以及药物生产工艺、辅料成分及含量等制剂过程有关。     

注射用纳米羟基喜树碱与普通粉针在家兔体内的药代动力学比较研究

目的:考察注射用纳米羟基喜树碱静脉推注给药后, 家兔血浆药物浓度随时间变化趋势和药代动力学参数, 并与注射用羟基喜树碱进行比较, 评价纳米针药动学特性。方法:建立HPLC 检测家兔血浆中羟基喜树碱含量的方法, 采用3p97 药代动力学计算软件模拟房室模型并计算药代动力学参数。结果:注射用羟基喜树碱家兔耳静脉单次推注给药符合1/C² 权重的二室模型, 而注射用纳米羟基喜树碱符合1/C² 权重的三室模型。注射用羟基喜树碱的血浆C_max 是同剂量纳米针的3 倍, AUC 也是纳米针的2～3 倍。同剂量下HCPT 纳米针组Vc 均大于粉针组。纳米针消除半衰期(T_1/2β) 较冻干粉针延长。结论:注射用纳米羟基喜树碱在家兔体内的药动学特性与普通粉针比较发生显著变化。     

厄贝沙坦与氢氯噻嗪联用在肾性高血压大鼠体内药动学-药效学关系研究

目的: 应用药动学-药效学结合模型研究厄贝沙坦与氢氯噻嗪联用在肾性高血压大鼠体内单剂量及多剂量用药时的药动学-药效学关系。方法: 将SD大鼠制备成2肾1夹型肾性高血压模型,给大鼠单剂量或多剂量灌胃给药,分别于第1天和第8天连续的预定时间点测定血药浓度,同时测定动脉收缩压(SBP)和动脉舒张压(DBP)等药物效应,建立效应室药动学-药效学结合模型并计算相关的药动学和药效学参数。对单用、联用及单剂量、多剂量的药动学-药效学规律进行定量研究。结果: 厄贝沙坦的药动学特征呈二室模型,氢氯噻嗪在非稳态和稳态条件下均未改变厄贝沙坦的药动学参数,而在稳态条件下,厄贝沙坦可增高氢氯噻嗪的血药浓度及曲线下面积。厄贝沙坦和氢氯噻嗪联用降压效应优于单用的效应。药物效应和效应室浓度之间符合Sigmoid-E_max药效学模型。单剂量下药物效应与血药浓度间存在滞后现象,多剂量下滞后现象消失。E_max、EC₅₀、K_eo等药效学参数在厄贝沙坦组和两药联用组之间的差异有统计学意义。结论: 建立了PK-PD定量数学模型研究厄贝沙坦和氢氯噻嗪联用在大鼠体内单剂量和多剂量用药后药动学-药效学(暴露-反应)关系的规律,并提供了相关的药动学和药效学参数,可为临床合理用药提供参考依据。     

MTX药代动力学以及组织与全血浓度相关性研究

目的 研究MTX药代动力学以及组织与全血药物浓度相关性。方法 用30mg/m²MTX的给药剂量,在肿瘤病人体内研究其药代动力学过程,并对肿瘤局部血及外周血中的药物浓度进行了相关性比较,同时对该剂量下的药品不良反应作了观察。结果 用同 30mg/m²剂量MTX静脉滴注后,肿瘤病人体内药代动力学为一级动力学三房室模型。肿瘤局部与外周血药浓度有显著相关性。应用本剂量药品不良反应发生率较低。结论 治疗药物浓度监测可为临床治疗捉供客观有效的数据,有指导意义,使用30 mg/m²剂量为一安全有效的治疗剂量。     

非酒精性脂肪肝对药动学影响研究进展

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一种最常见的慢性肝病,严重威胁人类健康。在影响药物代谢的各种因素中,慢性肝病所起的作用最重要,可导致肝脏基因表达、mRNA及蛋白表达改变。非酒精性脂肪肝动物模型和非酒精性脂肪肝炎患者的研究结果显示,非酒精性脂肪肝时药物代谢酶及药物转运体发生显著改变。药物代谢酶和药物转运体在药物代谢过程中发挥重要作用,其改变可能影响药物在体内的清除,导致诸多临床药物的疗效、毒副作用甚至药物相互作用的发生。随着非酒精性脂肪肝的流行,越来越多的药物用于非酒精性脂肪肝患者。因此本文就非酒精性脂肪肝对药动学影响的研究进展作一综述。     

柚皮苷的药物代谢动力学研究概况与进展

柚皮苷是一种二氢黄酮类化合物,具有促进胃肠蠕动功能,主要存在于枳壳、枳实、骨碎补、化橘红等中药中。柚皮苷的口服吸收差,体内分布广泛,主要经开环、脱氢、裂解等反应产生对羟基苯丙酸、对羟基桂皮酸等代谢产物而排出体外。同时柚皮苷还能够通过抑制部分转运体、代谢酶的活性与其他药物发生相互作用,从而影响其他药物的代谢过程。本文通过综述柚皮苷的药物代谢动力学特征及柚皮苷对其他药物的代谢动力学的影响,发现柚皮苷代谢过程的相互作用机制及基因多态性对其药代动力学特征的影响尚需深入研究。     

甲磺酸培氟沙星人体药代动力学研究

目的 研究甲磺酸培氟沙星人体内药代动力学,为该药的临床评价提供依据。方法 10名健康志愿者单剂量口服400 mg甲磺酸培氟沙星后,采用HPLC法测定血药浓度,并拟合药代动力学参数。结果 8名受试者药时曲线为二室模型,2名为-室模型,平均达峰时问为1.19+0.48h, 消除半衰期为11.61±2.53 h,药时曲线下面积51.82士17.10μg·h.ml^-1,吸收速率常数个体差异明显(1.69~9.23h^-1)。结论 甲磺酸培氟沙星吸收迅速,半衰期长,体内分布广,有利于深部组织感染的治疗。     

前药的药代动力学研究进展

前药是自身无活性,在体内经生物转化后释放出有药效活性的代谢物或原药的化合物。前药设计已成为改善药物的一些不良性质如水溶性低、生物利用度差、半衰期太短及缺乏理想的靶向性等的一种重要手段。然而如何从药物代谢动力学角度评价前药尚缺乏统一的标准。本文对近年来前药的药代动力学研究状况进行了概括总结,并提出如何从吸收、分布、代谢和排泄角度对前药的药代动力学性质进行全面评价。     

健康志愿者口服对乙酰氨基酚的时间药代动力学

目的 研究不同时辰服药对乙酰氨基酚药动学的影响。方法 不同时辰服药,测定其唾液浓度,计算药动学参数。结果 与 20:00组相比, 8:00时服药,药物吸收较快,达峰时间较短,但吸收程度较差,清除较快,在体内的平均驻留时间较短。结论 早、晚服用对乙酰氨基酚,其代谢存在时辰差异。     

HPLC-UV法测定大鼠体内S-腺苷蛋氨酸浓度及其药动学研究

目的: 建立HPLC-UV法测定大鼠血浆中S-腺苷蛋氨酸(S-Adenosylmethionine, SAMe)浓度,并用此法研究静脉给药后的大鼠体内药代动力学特征。方法: 色谱柱:大连依利特Kromasil C₁₈ 柱(4.6 mm×200 mm, 5 μm),流动相:甲醇∶0.3%三氟乙酸溶液(含1%磷酸二氢钠盐)=2∶98,等浓度洗脱,紫外检测波长:260 nm,流速:0.6 mL/min,柱温:30 ℃。大鼠(n=6)经静脉给予 140 mg/kg SAMe并测定血浆药物浓度,采用DAS 2.0 软件进行药动分析。结果: SAMe能完全分离,线性范围:10~2000 μg/mL,回归方程为Y=30241X+256204,r=0.9991, 日内精密度分别为 2.6%,3.6%,3.9%;日间精密度分别为 6.3%,4.9%,7.9%;回收率分别为107%,101%,98.3%。静脉给予 140 mg/kg SAMe药动学参数,血浆药物浓度-时间曲线下面积AUC_(0-t)为(569.52±174.87) mg·L^-1·h,半衰期(t_1/2)为(2.03±0.96) h,清除率(CL)为(0.21±0.13)L·h^-1·kg^-1,表观分布容积(V_d)为(0.53±0.31) L/kg。结论: 本实验方法专属性好,灵敏度高,可靠性强,可用于SAMe药动学分析。     

药物代谢相关基因介导的中草药药物相互作用研究

中草药既是药物也可作为食品补充剂,其应用在国际上越来越广泛。中草药对细胞色素P450酶及其药物转运体的诱导和抑制是介导中草药-药物相互作用和产生药物临床毒副反应的主要机制。中草药能够通过影响药物代谢酶或转运体基因表达和功能改变其底物药物的血药浓度,可能导致临床上药物毒副反应或治疗失败的发生,产生有重要临床意义的中草药-药物相互作用。研究还发现,中草药对药物代谢酶和转运体的影响也受基因剂量控制,即符合基因剂量效应,因而具有遗传的个体差异。本文概述了近年来药物代谢相关基因介导的中草药-药物相互作用及药物基因组学临床研究的最新进展。