非酒精性脂肪肝对药动学影响研究进展

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一种最常见的慢性肝病,严重威胁人类健康。在影响药物代谢的各种因素中,慢性肝病所起的作用最重要,可导致肝脏基因表达、mRNA及蛋白表达改变。非酒精性脂肪肝动物模型和非酒精性脂肪肝炎患者的研究结果显示,非酒精性脂肪肝时药物代谢酶及药物转运体发生显著改变。药物代谢酶和药物转运体在药物代谢过程中发挥重要作用,其改变可能影响药物在体内的清除,导致诸多临床药物的疗效、毒副作用甚至药物相互作用的发生。随着非酒精性脂肪肝的流行,越来越多的药物用于非酒精性脂肪肝患者。因此本文就非酒精性脂肪肝对药动学影响的研究进展作一综述。     

药物代谢相关基因介导的中草药药物相互作用研究

中草药既是药物也可作为食品补充剂,其应用在国际上越来越广泛。中草药对细胞色素P450酶及其药物转运体的诱导和抑制是介导中草药-药物相互作用和产生药物临床毒副反应的主要机制。中草药能够通过影响药物代谢酶或转运体基因表达和功能改变其底物药物的血药浓度,可能导致临床上药物毒副反应或治疗失败的发生,产生有重要临床意义的中草药-药物相互作用。研究还发现,中草药对药物代谢酶和转运体的影响也受基因剂量控制,即符合基因剂量效应,因而具有遗传的个体差异。本文概述了近年来药物代谢相关基因介导的中草药-药物相互作用及药物基因组学临床研究的最新进展。     

孕烷X受体介导的代谢酶和转运体转录调控及其在化疗药物耐药中的作用

孕烷X受体(PXR, NR1I2)是生物体内药物代谢酶和转运体基因表达的主要调控因子之一。近来研究发现,PXR介导的药物代谢酶和转运体的过表达,与化疗药物多药耐药的产生密切相关。鉴于PXR在药物代谢酶和转运体调控中的重要性和PXR转录调控的多样性,有必要对其导致的多药耐药形成机制进行更深入的研究。本文综述了PXR介导的代谢酶和转运体基因表达调控机制,及其引起化疗药物多药耐药的相关研究进展,为提高化疗药物敏感性、逆转化疗药物的多药耐药提供有效的治疗策略。     

瑞苏伐他汀遗传药理学研究进展

胆固醇水平升高是动脉粥样硬化发病的主要原因。瑞苏伐他汀为临床常用的抑制胆固醇合成的药物,其药动学和药效学存在显著个体差异。药物转运体、药物代谢酶、药物靶点的遗传多态性对瑞苏伐他汀的体内代谢和临床疗效个体差异具有重要作用。本文阐述了药物转运体、细胞色素P450酶和其他相关基因的遗传多态性对瑞苏伐他汀药动学和药效学的影响,为临床制定个体化用药方案提供参考。     

尿苷二磷酸葡醛酸转移酶介导的酪氨酸激酶抑制剂药物相互作用研究进展

近年来由代谢酶和转运体介导的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的药物相互作用（DDI）已成为临床治疗的一个重要问题。除CYP450酶，尿苷二磷酸葡醛酸转移酶（UGTs）是参与TKIs代谢的另一类代谢酶，而且在体外多数TKI对UGTs呈抑制作用。TKIs与UGTs底物或抑制剂联合用药可能发生潜在的有临床意义的DDI。本文将重点研究UGTs介导的TKIs的药物-药物相互作用以及UGT1A基因型对TKIs的药物相互作用的影响，并探讨解决策略，以期为临床医师和药师对TKIs的安全合理应用提供参考。     

影响他汀类药物疗效的主要转运体的遗传药理学因素研究进展

有机阴离子转运多肽1B1(Organic anion-transporting polypeptide 1B1, OATP1B1)和乳腺癌耐药蛋白(Breast cancer-resistance protein,BCRP/ABCG2)是人体内重要的转运物质,参与很多物质(包括他汀类药物)的吸收、分布、排泄等环节。一直以来研究者比较关注代谢酶等对药物药代动力学、药效学的影响,而对转运体影响研究落后于代谢酶。近年来,随着科学的不断进步,人们开始关注转运体对他汀类药物毒性的研究,现就影响他汀类药物疗效的主要转运体的遗传药理学因素研究进展进行阐述。     

维生素E对残肾功能的保护作用

目的 探讨维生素E对慢性肾衰残肾功能的保护作用及其机理。方法 在 5/6肾切除大鼠慢性肾衰模型上, 以假手术大鼠为对照, 采用生物化学方法, 对比分析术后 30、60、90、120天给予或不给予维生素E治疗的慢性肾衰大鼠残肾功能及其活性氧代谢状况。结果 大鼠行 5/6 肾切除术后, 残肾氧自由基代谢显著亢进, 抗氧化能力显著减弱, 残肾功能进行性恶化。接受维生素E治疗的大鼠, 残肾氧自由基代谢和抗氧化能力趋于正常, 残肾功能恶化的速度显著降低。结论 维生素E通过其抗氧化作用, 能显著延缓5/6肾切除所致慢性肾衰大鼠残肾功能进行性恶化的速度。     

柚皮苷的药物代谢动力学研究概况与进展

柚皮苷是一种二氢黄酮类化合物,具有促进胃肠蠕动功能,主要存在于枳壳、枳实、骨碎补、化橘红等中药中。柚皮苷的口服吸收差,体内分布广泛,主要经开环、脱氢、裂解等反应产生对羟基苯丙酸、对羟基桂皮酸等代谢产物而排出体外。同时柚皮苷还能够通过抑制部分转运体、代谢酶的活性与其他药物发生相互作用,从而影响其他药物的代谢过程。本文通过综述柚皮苷的药物代谢动力学特征及柚皮苷对其他药物的代谢动力学的影响,发现柚皮苷代谢过程的相互作用机制及基因多态性对其药代动力学特征的影响尚需深入研究。     

内源性物质代谢对药物代谢处置的影响及机制研究

内源性物质代谢是机体在细胞、分子等水平上对内外因素的应答过程,是机体自有成分对生理、疾病及外源物质作用的反馈。药物代谢处置是药物发挥药效和产生不良反应的前提。不同生理或疾病状态下,内源性物质代谢发生改变势必影响药物代谢处置,进而影响药效及不良反应。国内外研究表明,内源性物质代谢变化,可导致代谢通路中某些中间产物或终产物的含量改变,从而引起药物代谢酶和转运体的变化。本文就内源性糖代谢、脂代谢、核苷酸代谢、氨基酸代谢及激素等对药物代谢处置的影响及其机制进行综述,以期为不同生理及疾病状态下的临床安全用药和个体化治疗提供借鉴和思路。     

孕甾烷X受体在药物代谢中的作用及研究进展

孕甾烷X受体(Pregnane X receptor, PXR)为核受体超家族中NR1I亚家族成员,于肝脏和肠道中广泛表达。该受体作为药物代谢的关键调控因子广泛参与药物的吸收、分布、代谢及排泄过程。本文从药物代谢角度分别对PXR参与调节的Ⅰ、Ⅱ相代谢酶及转运体进行介绍,为临床药物相互作用及针对PXR为靶点的药物研发提供参考。     

抗结核药所致肝损害与药物代谢酶等基因多态性的关联性研究

肺结核是由结核分枝杆菌(MTB)感染引起的慢性传染病,是严重危害人类健康的传染病之一。抗结核药物所致肝损害(anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity, ATDH)是结核病治疗过程中备受关注的问题。有关ATDH的致病机制尚不完全明确,深入探讨肝损害发生的机制显得尤为重要。抗结核药在体内经各种代谢酶及转运体作用形成毒性较低的产物,而这些酶的基因多态性很可能是影响ATDH的重要因素。本文就相关酶的基因多态性与ATDH致病原因作一概述。     

孕烷X受体生物特性及其在药物代谢中的作用研究进展

核受体孕烷X受体是一类生物体内广泛分布的激素和环境感受器,不仅可参与能量、胆固醇、胆汁酸等物质的代谢以及调节炎症反应,还可以调控Ⅰ相、Ⅱ相药物代谢酶和相关药物转运蛋白的表达而调节药物代谢,其作用对维持机体诸如细胞增殖分化、生长发育、新陈代谢、稳态维持等多种生理功能有重要意义。本文就孕烷X受体结构功能、生物学效应以及其对药物代谢酶和药物转运调节的作用等作一综述。     

药物代谢创新模型：基因编辑大鼠和小肠3D类器官

药物代谢与药代动力学（drug metabolism and pharmacokinetics, DMPK）是研究药物的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）过程的科学,评估药物的DMPK特征对药物的前期开发和后期临床精准用药至关重要。药物代谢模型的创新构建促进了药物DMPK评估体系的发展和完善。本文基于我们的研究成果,总结了药物代谢创新模型的最新进展与应用,主要关注以下两个方面：（1）CRISPR/Cas9（clustered regularly interspaced short palindromic repeats-CRISPR-associated）技术创新构建药物代谢酶（包括CYP2E1,CYP3A1/2,CYP2J3/10,CYP1A2）和药物转运体（包括P-gp,OATP1B2）基因敲除（knockout, KO）大鼠模型,并应用于DMPK及其生理功能相关研究;（2）创新性将小鼠和人小肠3D类器官（organoids）应用到ABC（P-gp, BCRP, MRP2）转运蛋白的功能研究。上述药物代谢创新动物模型和类器官模型,不仅有利于评价药物代谢酶和转运体在DMPK中的作用,还有助于深入认识其在机体正常生理活动中的作用功能。