孟鲁司特治疗老年稳定期慢性阻塞性肺疾病患者的疗效分析

目的: 评价孟鲁司特治疗老年稳定期中重度慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的疗效及安全性。方法: 60例男性稳定期中重度COPD患者随机分为治疗组和对照组,在规则吸入布地奈德联合福莫特罗(信必可都保)的基础上,治疗组加服孟鲁司特,疗程6个月。比较两组患者治疗前后基础呼吸困难指数(BDI)、圣乔治呼吸问卷(SGRQ)评分、肺功能、诱导痰细胞分类及白三烯B₄(LTB₄)水平。结果: 47例患者完成试验,期间未发生孟鲁司特相关严重药物不良反应。两组患者经治疗后BDI均升高,SGRQ评分及诱导痰中性粒细胞百分比均下降(P<0.05),但肺功能均无明显改善(P>0.05)。与对照组相比,治疗组患者诱导痰中嗜酸性粒细胞百分比下降,且BDI、SGRQ评分、诱导痰LTB₄水平的改善作用更明显,两组改善率差异有统计学意义(P<0.05) 。结论: 孟鲁司特作为老年稳定期中重度COPD患者的补充治疗安全有效。     

哮喘大鼠中性粒细胞基质金属蛋白酶9和血清基质金属蛋白酶抑制剂-1的表达及地塞米松对其的影响

目的:观察基质金属蛋白酶9(MMP-9)在哮喘大鼠血中性粒细胞(PMN)中的表达及地塞米松对其的影响, 探讨血PMN 中MMP-9和基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)的相关性。方法:采用哮喘大鼠模型, 随机分成哮喘组、正常对照组、地塞米松治疗组, 对血PMN 进行分离纯化, 免疫细胞化学法检测MMP-9的表达水平, ELISA 法检测血清TIMP-1的蛋白浓度。结果:哮喘组(0.196±0.011, OD 值)和地塞米松治疗组(0.135±0.008,OD 值)中MMP-9的表达水平均显著高于正常对照组(0.100±0.010, OD 值)(P<0.01), 地塞米松治疗组MMP-9的表达水平显著低于哮喘组(P<0.01)。哮喘组[(34.96±4.54)ng/mL] 血清TIMP-1的表达水平分别显著高于正常对照组[(26.14±3.43)ng/mL] 和地塞米松治疗组[(29.89±3.43)ng/mL] (均P<0.01), 地塞米松治疗组TIMP-1的表达水平显著高于正常对照组(P<0.05)。MMP-9与TIMP-1的表达水平呈显著正相关(n=29, r=0.741, P<0.01)。结论:PMN 能合成MMP-9, 且哮喘时其合成水平增加。PMN 可能部分通过MMP-9起作用来参与哮喘的炎症过程, 其合成功能可以被地塞米松所抑制。MMP-9及其抑制物TIMP-1共同参与哮喘的发病机制。     

孟鲁司特对毛细支气管炎患儿尿白三烯E4水平的影响

目的: 观察孟鲁司特对毛细支气管炎患儿尿白三烯E4(LTE4)水平的影响。方法: 将69例急性期毛支患儿随机分为孟鲁司特治疗组和常规治疗组,对两组进行疗效比较及尿LTE4测定;同时对48例缓解期毛支分别予孟鲁司特和丙酸氟替卡松吸入,1个月后观察两组的尿LTE4水平变化。结果: 孟鲁司特组气急消失时间、体征消失时间和住院时间均较常规组缩短(P<0.01)。毛支治疗前,孟鲁司特组和常规组尿LTE4水平比较无统计学差异(P>0.05),与对照组比较,两者均明显升高(P<0.01);治疗后,孟鲁司特组尿LTE4水平较常规组明显下降,差异有统计学意义(P<0.01),与对照组比较无统计学意义(P>0.05);而常规组尿LTE4水平仍高于对照组(P<0.01)。毛支缓解后,分别予孟鲁司特和丙酸氟替卡松吸入治疗1个月,结束治疗后孟鲁司特组尿LTE4水平明显低于激素吸入组。结论: 孟鲁司特可有效降低毛支患儿急性期及缓解期尿LTE4水平,改善毛支患儿的临床症状。     

高效液相色谱法定量尿酸、黄嘌呤和次黄嘌呤在人体血清中的浓度

目的: 建立高效液相色谱法测定尿酸、黄嘌呤和次黄嘌呤在人体血清中的浓度。方法: 用Agilent ZORBAX SB-Aq column色谱柱,ZORBAX-Extend C₁₈预柱,以甲醇和 47 mmol/L KH₂PO₄水溶液作为流动相,流速:1.0 mL/min,检测波长为 260 nm。结果: 血清中尿酸、黄嘌呤和次黄嘌呤的线性范围分别是(1.667~166.667)×10³ ng/mL (r=0.9995)、(0.033~3.338)×10³ ng/mL(r=0.9994)和 (0.033~3.338)×10³ ng/mL (r=0.9996),日间与日内精密度均<15%。结论: 该法灵敏度高,精密度和准确度佳,能满足非布司他体内药效学研究。     

HPLC-MS/MS法测定雷诺嗪血药浓度及其缓释制剂的药代动力学研究

目的:通过方法学的建立和确认,进行了单次给药雷诺嗪缓释片后的药动学研究,为该药临床研究及合理用药提供依据。方法: 12名健康受试者,男女各半,采用三周期、3交叉(3×3)拉丁方设计,实验分别单剂量给500、1000、1500 mg 雷诺嗪缓释片。分别于给药前(0 h)和给药后 0.5、1.0、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0、16.0、24.0、36.0、48.0 h 采集静脉血 4 mL。采用LC-MS/MS法测定血浆样品中雷诺嗪的浓度,并计算主要的药动学参数。结果: 单剂量给药500、1000、1500 mg 雷诺嗪缓释片后C_max分别为(742±253)、(1355±502)和(2329±890) ng/mL;AUC_0-48分别为(9072±3400)、(16574±6806)和(29324±10857)ng·mL^-1·h;AUC_0-∞ 分别为(9827±3152)、(16882±6791) 和(29924±10706) ng·mL^-1·h;t_max分别为(5.3±1.4),(4.2±1.2)和(5.9±2.8) h;t_1/2分别为(6.4±3.3),(6.4±3.5)和(6.7±4.3) h。结论:在本次实验中,C_max 和AUC 与剂量成比例增加,单次给药3个剂量有很好的线性关系,所有受试者都有较好的耐受性。     

吸入糖皮质激素佐治94例儿童咳嗽变异性哮喘的疗效评估

目的: 探讨吸入糖皮质激素布地奈德辅助治疗儿童咳嗽变异性哮喘的临床价值。方法: 将2007年3月至2011年3月就诊的94例咳嗽变异性哮喘患儿随机分成两组:对照组47例,采用孟鲁司特片+沙丁胺醇气雾剂治疗;实验组47例,采用孟鲁司特片+沙丁胺醇气雾剂+布地奈德干粉吸入剂治疗。观察比较两组患儿的临床症状缓解时间、治疗后临床效果以及治疗前后肺功能指标。结果: 实验组咳嗽缓解时间与咳嗽消失时间均短于对照组(P<0.05);实验组的临床疗效显著性优于对照组(P<0.05);实验组治疗后肺功能指标均显著优于对照组(P<0.05)。结论: 吸入糖皮质激素布地奈德辅助治疗咳嗽变异性哮喘的临床疗效显著。     

罗红霉素与布地奈德干粉吸入剂联用治疗哮喘的临床研究

目的:通过与单纯吸入布地奈德干粉吸入剂(普米克都保)组比较, 观察口服罗红霉素联用布地奈德干粉吸入剂治疗哮喘的疗效及对血清可溶性IL-2 受体(sIL-2R)、IL-8 和血嗜酸性粒细胞(EOS)计数水平的影响。方法:选择门诊轻、中度急性发作哮喘患者45 例, 随机分组。治疗组口服罗红霉素联合吸入布地奈德干粉吸入剂, 对照组吸入布地奈德干粉吸入剂, 疗程4 周。治疗前、治疗4 周后检测肺功能、血sIL-2R 、IL-8 和EOS 计数水平, 并按临床症状记分。结果:40 例完成了试验, 治疗4 周后临床症状记分、肺功能一秒钟用力呼气量(FEV₁)、FEV₁ 占预计值百分比(FEV₁/pred %)、最大呼气流量(PEF)和PEF 占预计值百分比(PEF/pred %)改善, 血sIL-2R 、IL-8 和EOS 计数水平较治疗前降低, 且治疗组较对照组改善更为明显, 两组副作用相似。结论:罗红霉素具有抗炎和免疫调节作用, 罗红霉素与布地奈德干粉吸入剂联用可以提高疗效。     

砒石对哮喘小鼠胞质型磷脂酶A2基因表达及白三烯C4的影响

目的: 探讨胞质型磷脂酶A₂ (cPLA₂) mRNA 表达、白三烯C4 (TLC₄) 在哮喘发病中的作用及其相互关系, 以及砒石对哮喘的治疗作用。方法: 建立小鼠卵蛋白哮喘模型, 砒石灌胃给药, 用逆转录聚合酶链反应方法检测肺组织中cPLA₂ mRNA 表达;ELISA 方法检测支气管肺泡灌洗液(BALF) 中LTC₄ 含量;微量滴定法测定BALF 中PLA₂ 活性。应用新航YP200型压力换能器及Medlab 生物信号采集系统检测小鼠肺功能P_max 和T_呼 /T_总。结果: 哮喘小鼠肺组织cPLA₂ 基因表达水平、BALF 中PLA₂ 活性、LTC₄ 水平均较对照组显著升高。0.625 、1.25 、2.50 及5.00mg·kg^-1剂量的砒石可下调哮喘小鼠cPLA₂mRNA 表达, 抑制哮喘小鼠BALF 中PLA₂ 活性和降低LTC₄水平, 改善哮喘小鼠肺功能。结论: 支气管肺组织中cPLA₂ 基因表达上调、PLA₂ 活性和LTC₄ 水平增高在卵蛋白(OVA) 致敏小鼠哮喘发病中起着重要作用。砒石可显著抑制哮喘小鼠肺组织中cPLA₂ 基因的表达, 降低哮喘小鼠PLA₂ 活性和降低LTC₄ 水平,改善哮喘小鼠肺功能, 具有抗哮喘活性。     

肝移植患者他克莫司个体化给药研究

目的: 建立人工神经网络用于估算他克莫司血药浓度。 方法: 收集26例肝移植患者口服他克莫司的94份全血浓度数据,采用遗传算法配合动量法优化网络参数,建立人工神经网络。 结果: 人工神经网络平均预测误差(MPE)与平均绝对预测误差(MAE)分别为(-0.11±2.81) ng/mL 和(2.14±1.72) ng/mL,78.6%血药浓度数据绝对预测误差≤3.0 ng/mL。多元线性回归MPE与MAE分别为(0.56±2.70) ng/mL 和(2.15±1.63) ng/mL,9例次(9/14,64.3%)绝对预测误差≤3.0 ng/mL。人工神经网络准确性及精密度优于多元线性回归。 结论: 人工神经网络预测可用于预测他克莫司血药浓度,指导个体化给药。     

盐酸克林霉素棕榈酸酯咀嚼片人体生物等效性研究

目的:评价单剂量口服盐酸克林霉素棕榈酸酯咀嚼片与参比分散片在健康人体中药代动力学及其生物等效性特征。方法:20 名男性健康志愿受试者, 口服盐酸克林霉素棕榈酸酯受试制剂和参比制剂600 mg, 用双周期交叉设计自身对照试验方法, 以液相色谱法测定服药后不同时刻的血药浓度。结果:按该方法测得的克林霉素血药浓度的最低定量限为0.125 μg/mL (r =0. 999) 。受试制剂与参比制剂的主要药代动力学参数C_max分别为(4. 5 ±1. 4)、 (4. 6 ±1. 4) μg/mL;t_max分别为(0. 83 ±0. 33)、 (0. 90 ±0. 29) h; t_1/2 分别为(2. 3 ± 0. 7)、 (2. 3 ±0. 7) h; AUC_0→t 分别为(16 ±6)、 (17 ±6) μg·mL^-1 ·h; AUC_0→∞分别为(17 ±6)、 (18 ± 6) μg·mL^-1·h, 各参数间比较差异无统计学意义(P >0. 05) 。结论:等效性分析受试制剂的相对生物利用度(F) 为96. 3%, 统计学结果显示两制剂具有生物等效性。     

雾化吸入布地奈德与口服孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘比较研究

目的: 比较雾化吸入布地奈德混悬液与口服孟鲁司特治疗儿童咳嗽变异性哮喘(CVA)的疗效。 方法: 118例CVA患儿分为:A组40例,使用空气压缩泵雾化吸入布地奈德混悬液;B组40例,口服孟鲁司特;C组38例,口服氯雷他定。每组患儿每日做观察日记,记录日间、夜间咳嗽情况、可能出现的气喘、药物使用情况。治疗4周内每周随访1次,症状控制后每月随访1~2 次, 其间电话随访,若出现气喘,嘱门诊随访。随访时分别观察记录3组治疗后1、2、3、4、8、12 周日间、夜间咳嗽症状,并进行总评分;治疗6个月后,评估哮喘控制情况,继续随访18个月,观察3组患儿2年内的复发情况;观察3组2年内出现喘息发作、转变成典型哮喘(CA)人数,并记录治疗过程中不良反应等。 结果: 三组有效控制率分别为 97.5%、95%、18.4%,与C组比较,A、B组疗效差异有统计学意义(χ²=16.004, P<0.01)。A组与B组比较,差异无统计学意义(χ²=1.946, P>0.05)。三组治疗后1、2、3、4、8、12 周,日间、夜间咳嗽症状总评分比较,A、B组在治疗的第1、2、3、4周,总评分较治疗前均有不同程度下降,在第2、3周,咳嗽评分A组较B组下降更明显,差异有统计学意义(P<0.05);三组患儿经治疗后2年内CVA复发及出现喘息人数,A、B组少于C组,而A组复发比率为 7.5%,出现喘息比率为10%,少于B组的25%、35%,差异有统计学意义(χ²=8.467, P<0.05)。 结论: 压缩泵雾化吸入布地奈德混悬液和口服孟鲁司特比较,前者可更好、更快缓解临床症状,减少CVA复发,有效预防转变为典型哮喘,长远疗效优于口服孟鲁司特。     

UPLC-MS/MS同时测定血浆样品中他莫昔芬及代谢产物的浓度和应用

目的: 建立UPLC-MS/MS法测定人体血浆样品中他莫昔芬及代谢产物的浓度和应用。 方法: 采用Waters AcQuity型超高效液相色谱联用API4000型三重四级杆质谱仪,样品处理采用固相萃取的方法,采用Thermo hypurity C₁₈(150 mm×2.1 mm,5 μm)色谱分析柱, 流动相为 10 mmol/L 甲酸胺-乙腈(40∶60,V/V),流速为 0.3 mL/min,进样体积为 10 μL,柱温为 30 ℃, 样品室温度为 5 ℃,质谱应用ESI源、正离子模式、多反应监测(MRM)方式检测他莫昔芬及各代谢产物的浓度。 结果: 他莫昔芬、ND-Tam和TamNox线性范围为1~400 ng/mL,4-OH-Tam线性范围为 0.4~160 ng/mL,4-OHND-Tam线性范围为2~800 ng/mL,可以满足样本浓度定量检测的需要,方法稳定、特异性高,并成功地应用到用药后他莫昔芬及各代谢产物血浆浓度的检测。 结论: 该方法简便、准确、重复性好,可以准确地定量人体血浆他莫昔芬和代谢产物的浓度,除了为临床血药浓度监测及他莫昔芬药效学研究提供服务外,也可为遗传药理学科研提供技术方法。     

环氧合酶-2抑制剂对大鼠机械通气所致肺损伤的影响

目的: 探讨环氧合酶-2抑制剂对大鼠机械通气所致肺损伤的影响。 方法: 健康成年雄性SD大鼠30只,随机分为3组(n =10):常规潮气量通气组(TV组,潮气量 8 mL/kg)、大潮气量通气组(HV组,潮气量 40 mL/kg)、大潮气量通气+环氧合酶-2选择性抑制剂组(HV+NS398组)。HV+NS398组于机械通气前 30 min 腹腔注射NS398 8 mg/kg。于机械通气 4 h 时处死大鼠,Western Blot法检测肺组织中水通道蛋白1(AQP1)表达;检测支气管肺泡灌洗液(BALF)中肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素6(IL-6)、血栓素B₂(TXB₂)含量及总蛋白浓度,计算肺组织湿/干重比(W/D)。 结果: 与TV组相比,HV组AQP1表达降低(P＜0.05),BALF中TNF-α、IL-6、TXB₂和总蛋白浓度增加,肺组织W/D升高(P＜0.05);与HV组相比,HV+NS398组AQP1表达升高,BALF中TNF-α、IL-6、TXB₂和总蛋白浓度降低(P＜0.05),肺组织W/D降低(P＜0.05)。 结论: 环氧合酶-2抑制剂可能通过上调AQP1的表达及减轻炎性反应程度,而缓解大鼠机械通气所致肺损伤。     

盐酸伊伐布雷定片人体药动学研究

目的: 研究盐酸伊伐布雷定片在中国健康志愿者中的单次及连续多次给药药动学特征。方法: 12例受试者采用随机开放二重3×3拉丁方试验设计,研究单次及连续多次给药药动学特征;采用LC-MS/MS法测定血浆中伊伐布雷定及其活性代谢产物S-18982的药物浓度。药动学参数采用WinNonlin软件计算。结果: 单次(5、10、15 mg)给药后伊伐布雷定的主要药动学参数:C_max分别为(19±10)、(47±24)、(79±41) μg/L,t_max分别为(0.7±0.5)、(0.6±0.3)、(0.5±0.1) h; AUC_last分别为(58±32)、(138±83)、(189±115) μg·h·L^-1;AUC_inf分别为(59±32)、(140±84)、 (191±116) μg·h·L^-1;其活性代谢产物S-18982的主要药动学参数:C_max分别为(3.1±1.2)、(7.9±2.8)、(15.0±5.4) μg/L; t_max分别为(1.1±0.8),(0.8±0.4),(0.6±0.1) h;AUC_last分别为(17±8)、 (47±19)、 (76±29) μg·h·L^-1;AUC_inf分别为(20±8)、(52±21), (85±30) μg·h·L^-1。连续多次给药 5 mg 后伊伐布雷定的主要药动学参数:C_max(20±7) μg/L;t_max(1.0±0.7) h; AUC_last( 67±32) μg·h·L^-1; AUC_inf (69±33) μg·h·L^-1;其活性代谢产物S-18982的主要药动学参数:C_max(4.5±1.3) μg/L;t_max(1.1±0.8) h; AUC_last (34±11) μg·h·L^-1; AUC_inf (39±13) μg·h·L^-1。结论: 单次5~15 mg 给药后,伊伐布雷定的体内过程符合一级线性动力学过程,代谢产物S-18982的体内过程呈非线性;连续多次 5 mg 给药后,母药和代谢产物的血药浓度第5天可达稳态,母药在体内无蓄积,代谢产物存在蓄积现象。     

HPLC-MS-MS法测定人血浆中芬太尼浓度及其生物等效性研究

目的: 建立液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS-MS) 测定人血浆中芬太尼的浓度。 方法: 以D5-芬太尼为内标,采用正己烷处理血浆样品。色谱柱为Thermo Hypurity C₁₈(150 mm×2.1 mm, 5 μm),流动相为甲醇∶水(含 0.1%甲酸)=(85∶15,V/V),流速为 0.3 mL/min,柱温 40 ℃;质谱条件为电喷雾电离源(ESI),检测方式为正离子方式、多离子反应监测(MRM),用于定量分析的离子为芬太尼m/z 337.1→188.1,D5-芬太尼m/z 341.9→187.9。 结果: 芬太尼血药浓度在 19.53～5000 pg/mL 范围内线性关系良好,定量下限为 19.53 pg/mL,日内和日间变异均小于 5.16%,提取回收率均在90％以上;应用此方法研究了24名健康男性受试者使用两种芬太尼透皮贴剂的药代动力学特点,受试制剂对参比制剂的相对生物利用度为(94.0±19.5)%。 结论: 本法具有快速、简便、灵敏、准确等特点,适合人血浆中芬太尼浓度测定。两种制剂生物等效。     

硫酸氢氯吡格雷片在中国健康人体的生物等效性研究

目的: 评价受试制剂硫酸氢氯吡格雷片(爱普瑞乐)与参比制剂硫酸氢氯吡格雷片(波立维)在中国健康人体中的生物等效性。方法: 健康受试者双周期交叉空腹口服硫酸氢氯吡格雷片受试制剂和波立维片参比制剂 75 mg,用LC-MS/MS法测定氯吡格雷的羧酸代谢物氯吡格雷酸的血药浓度;用DAS 2.0 软件进行数据处理,分析氯吡格雷酸人体药代动力学特征,来间接反应氯吡格雷的药代特征及生物等效性。结果: 氯吡格雷的代谢物氯吡格雷酸的受试制剂与参比制剂的C _max分别为(1351.1±654.9)、(1184.6±607.7) ng/mL,AUC_{0-24 h}分别为(2642.0±1093.8)、(2780.6±1283.1) ng·h ·mL^-1,AUC_0-∞分别为(2867.8±1238.9)、(3003.3±1291.2) ng·h·mL^-1,t_1/2分别为(3.81±2.54)、(4.62±2.88) h,t_max分别为(0.80±0.32)、(0.95±0.63) h,受试制剂对参比制剂的相对生物利用度为(101.4±34.8)%。结论: 本检测方法具有准确、灵敏、快速、简便等特点,适合人血浆中氯吡格雷酸浓度测定。AUC和C_max经对数转换后进行多因素方差分析及双单侧t检验,t_max经非参数检验,结果显示两种制剂生物等效。     

克拉霉素软胶囊在中国健康人体的生物等效性研究

目的: 评价受试制剂克拉霉素软胶囊与参比制剂克拉霉素片在中国健康人体中的生物等效性。方法: 采用双周期随机交叉试验设计,入选20名男性健康受试者单剂空腹口服参比制剂和受试制剂 0.25 g,采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定血浆中克拉霉素的浓度,经BAPP2.0软件处理参数,并进行双单侧t检验确定是否生物等效。结果: 主要药代动力学参数:受试制剂和参比制剂克拉霉素的达峰时间t_max分别为(2.1±0.6)、(2.0±0.8) h;C_max分别为(815±191)、(800±200) ng/mL;t_1/2分别为(4.0±0.4)、(3.9±0.5) h;AUC_{0-24 h}分别为(5612±1283)、(5246±1375) ng·h·mL^-1;AUC_0-∞分别为(5722±1313)、(5339±1402) ng·h·mL^-1。受试制剂与参比制剂的相对生物利用度为(110.5±23.9)％。结论: 受试制剂克拉霉素软胶囊与参比制剂克拉霉素片生物等效。