罗西维林注射液在中国健康受试者体内的药代动力学

目的: 评价罗西维林注射液在中国健康受试者体内的药代动力学特征。方法: 12名健康志愿者随机分为10、20、40 mg 3个给药序列交叉给药,单次或多次静脉滴注罗西维林注射液后,用LC-MS/MS法测定血浆和尿液中罗西维林的浓度,用DAS软件计算主要药代动力学参数。结果: 健康受试者单次静脉滴注试验药物10,20和40 mg后,罗西维林的主要药代动力学参数：Cmax分别为（309.83±138.81）、（701.42±226.91）和（978.73±108.53） ng/mL;V分别为（276.50±128.52）、（274.88±114.71）、（384.13±149. 85） L; CL分别为（20.23±10.73）、（18.68±4.20）和（20.13±5.73） L/h;AUC0-t分别为（578.17±280.59）、（1 082.70±245.93）和（2 058.48±628.33） ng·mL-1·h。48 h尿液中罗西维林的累积排泄百分率（Ae）分别为（0.83±1.35）%、（0.48±0.28）%和（0.39±0.37）%。健康受试者多次静脉滴注试验药物20 mg后,罗西维林的主要药代动力学参数：Cmax,ss为（79.85±9.09） ng/mL ;CLss为（7.97±2.55） L/h; AUCss为（1 188.38±201.79） ng·mL-1·h。蓄积因子R为（4.18±1.43）%。结论: 静脉滴注罗西维林注射液10～40 mg,在中国健康志愿者的体内过程未明显偏离线性药代动力学特征,每天2次连续给药在体内有轻度蓄积,试验药物原型从尿中排泄率不足1%。     

头孢克洛在中国健康志愿者体内的群体药代动力学研究

目的: 建立头孢克洛口服给药在健康志愿者体内的群体药代动力学模型,探讨个体因素对代谢反应的影响。方法: 基于头孢克洛生物等效性试验数据,应用非线性混合效应模型的群体方法分析头孢克洛口服给药的生物等效性试验数据,估算相关药代动力学参数及变异。结果: 头孢克洛在健康志愿者中符合一级吸收的二室模型。药物表观清除率(CL)、中央分布容积(V2)、中央分布容积(V3)、吸收速率常数(K_A)的群体典型值分别为 0.219 L/min、35.9 L、598 L 和 0.042 min^-1。体重对清除率(CL)有显著影响。结论: 群体药代动力学最终模型可对个体药代参数做出精确的估计,体重对表观清除率有影响。     

双黄连注射液家兔直肠给药的药代动力学和相对生物利用度研究1

目的 研究双黄连注射液家兔直肠给药的药代动力学和相对生物利用度,对保留灌肠和口服给药进行比较,为直肠给药的科学性提供理论依据。方法 将双黄连注射液中主药金银花的有效成分绿原酸作为血药浓度定量分析的检测指标,根据药物由用药部位进入体循环的速度(即吸收速率Ka)和药物进入体循环的相对量,即吸收程度,通常用血药浓度时间(C T)曲线下面积作指标,观察直肠给药的吸收动力学变化。结果 药代动力学数据说明保留灌肠组与口服组间的AUC 存在显著性差异(P <0.05)。灌肠剂的生物利用度为100%,口服剂的相对生物利用度则为80.78%;保留灌肠剂和口服剂的达峰时间(T_p 值)分别是0.75 和2.48 h,有显著的统计学意义(P <0.05),说明保留灌肠在吸收速度方面优于口服;C_max受吸收量和吸收时间的影响,保留灌肠剂的血清浓度峰值与口服剂的峰值间存在显著性差异(P <0.05),说明保留灌肠剂的血药浓度明显高于口服剂。结论 双黄连注射液有效成分的吸收,直肠比口服给药快,血药浓度高,其吸收总量和生物利用度均高于口服给药。     

酰托普利在健康男、女受试者体内的药代动力学研究

目的 研究新型血管紧张素转换酶抑制剂酰托普利在健康男、女受试者体内的药代动力学和安全性。方法 10 名健康男、女受试者(男、女各半) 连续口服酰托普利30 mg(bid, 7 d), 另有10名健康男、女受试者(男、女各半) 分别在空腹和进食标准餐后单剂量口服酰托普利60 mg, 按规定时间点取血并测定血浆药物浓度, 采用WinNonlin软件计算药代动力学参数。结果 受试者首次和末次口服30 mg 酰托普利后的平均C_max 分别为(279±100) 、(299±101) μg L, t_max 分别为(1.2±0.5) 、(1.2±0.3) h, t1 2 分别为(1.3±0.9) 、(1.3±0.5) h, AUC0-t 分别为(421±107) 、(461±152) μg·L^-1 ·h, 在二者之间无统计学差异。比较受试者单剂量空腹和餐后口服酰托普利60 mg, t_max明显延后, C_max有所降低, 其他参数AUC 、t1 2等在两种给药方式间无差异。各试验组中男、女受试者的药动学参数均无统计学差异。结论 本研究未观察到酰托普利有药物蓄积现象, 进食影响该药的吸收速率, 不影响其吸收程度, 其体内过程不受性别差异的影响。     

不同胰高血糖素样肽-1受体激动剂对骨代谢影响的研究进展

骨质疏松是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）常见并发症之一,近期研究表明T2DM治疗药物胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RAs）可以促进骨形成抑制骨吸收,提示这类降糖药物可能使合并骨质疏松和高骨折风险的T2DM患者获益,但其潜在机制尚不完全清楚,并且不同的GLP-1RAs表现出不同的骨骼效应及分子机制。本文将对几种不同GLP-1RAs对骨代谢的影响进行综述。     

左乙拉西坦注射液与左乙拉西坦片在健康受试者中的药代动力学比较

目的:比较在空腹条件下,国产左乙拉西坦注射液与原研药左乙拉西坦片给药时的药代动力学参数,并观察两者在健康受试者中的安全性与耐受性。方法: 利用已经建立的高效液相色谱质谱（HPLC-MS/MS）分析法测定健康受试者两周期给药前后血浆样本中的左乙拉西坦药物浓度。结果: 受试者分别静脉注射左乙拉西坦注射液和口服左乙拉西坦片后,左乙拉西坦的主要药代动力学参数如下：t1/2分别为（7.70±0.85) 、(7.81±0.88） h;Tmax分别为（0.70±0.10) 、 (0.90±0.80） h;Cmax分别为（51.64±9.59) 、(40.83±9.13） ng/mL;AUC0-t分别为（385.69±65.45) 、(394.24±64.68） ng·mL-1·h;AUC0-∞分别为（390.85±66.40) 、(400.13±65.89） ng·mL-1·h。以左乙拉西坦片的AUC0-t计算左乙拉西坦注射液平均相对生物利用度为（98.1±9.4）%。试验期间未发生严重程度为重度的不良事件。结论:左乙拉西坦注射液和左乙拉西坦片的药代动力学参数无统计学差异且两种制剂在健康受试者中的安全性较好。     

国产加替沙星片剂在中国男性健康受试者的临床药代动力学及生物等效性研究

目的 研究国产加替沙星片剂在健康男性志愿者中的药代动力学及生物等效性和安全性。 方法 24 名男性受试者按双交叉随机开放试验设计,每名受试者单次空腹口服国产或进口片剂400 mg,采用高效液相色谱法测定其血药浓度和尿药浓度。 结果 受试者单剂空腹口服国产和进口加替沙星片剂后体内过程均符合血管外二室模型, 平均血药高峰浓度(C_max) 分别为4.45 ± 1.04 和4.05 ±0.85 mg·L^-1, 平均达峰中位时间(T_max) 分别为0.75(0.5, 3) h 和0.75 (0.5, 2.5) h, 平均消除半衰期(T_{1 2β}) 为6.97 ±1.08 和7.19 ±0.91 h, 平均药时曲线下面积AUC_{0 ~ ∞}分别为31.99 ±3.80 和32.11 ±3.37 mg·h^-1 ·L^-1。48 h 内平均累积尿排出率分别为(79.47 ±6.00) %和(79.59 ±5.89) %。与进口片剂相比, 两制剂间的主要药代动力学参数相近, 其差异经统计学处理均无显著性, 其相对生物利用度为(99.74 ±7.42) %。 结论 受试者单剂空腹口服国产加替沙星片剂400 mg 后体内过程符合血管外二室模型, 其有效血药浓度维持时间长, 原型药物在尿中排出率高。与进口片剂具生物等效性。     

RP-HPLC法测定人血浆中奥美拉唑浓度及其在健康男性志愿者药代动力学研究

目的: 建立人血浆中奥美拉唑的含量测定方法, 用于其血药浓度测定并进行临床药代动力学研究。方法: 1 ml 血浆样品以二氯甲烷提取, 采用反相高效液相-二极管阵列检测器分离测定血浆中的奥美拉唑浓度。色谱条件:krumasil C18 柱(4.6 mm ×200 mm, 5 μm), 流动相为乙睛:三蒸水(含0.01mol·L^-1磷酸氢二钠, 三乙胺调pH 7.5) =45:55(v/v);流速:1.3 ml·min^-1, 检测波长302 nm, 进样量30μl。9 例健康志愿者单剂量口服40 mg 奥美拉唑肠溶胶囊, 用高效液相色谱法测定给药后不同时间点血浆中奥美拉唑的浓度, 计算其药动学参数。结果: 奥美拉唑在10 ~ 2 000 μg·L^-1浓度范围内呈良好的线性关系, 最低检测浓度为10 μg·L^-1。高、中、低浓度的方法回收率分别为92.35%、96.90%、100.04%, RSD 均小于15%。健康人体药动学研究证明, 奥美拉唑的药-时曲线符合一室模型。结论: 本方法灵敏度高、专属性强、准确、简便, 适用于奥美拉唑的人体药代动力学研究。     

醋氨酚在6例健康志愿者的药代动力学研究

目的 研究结合代谢模型药物醋氨酚(acetaminophen, Ace) 在健康人的药代动力学及其尿液中代谢产物的累积排泄量。方法 6 例健康志愿者空腹口服醋氨酚1.0 g 后, 定时收集唾液及24 h 尿液。采用高效液相色谱法(HPLC), 测定Ace、葡萄糖醛酸-Ace (GA) 和硫酸-Ace (SA) 含量。结果 唾液Ace t_1/2 为(2.50 ±0.29) h, CL 为(10.3 ±1.6) L ·h^-1, k 为0.28 ±0.03, AUC 为(98.9 ±16.7) μg·h·ml^-1, V_d 为(44.4 ±16.5) L; 24 h尿液中Ace、GA、SA 的含量及三者累积排泄量分别占给药量的(3.4 ±0.7) %、(37.5 ±10.2) %、(24.5 ±15.5) % 和(70.4 ±7.7) %。结论 与国外同类报道比较, Ace t_1/2延长25 %, GA 累积排泄量仅占其50 %。提示肝脏葡萄糖醛酸结合代谢能力低下可能是引起Ace t_1/2延长的主要原因之一。     

磷酸瑞格列汀和缬沙坦在健康人体的药代动力学相互作用研究

目的: 研究磷酸瑞格列汀和缬沙坦口服后在健康人体的药代动力学相互作用及影响。方法: 采用随机、二阶段交叉方法,选择健康志愿者16例,男女各半,口服磷酸瑞格列汀片和缬沙坦胶囊。采用液相色谱串联质谱分别测定血浆中的缬沙坦、瑞格列汀和瑞格列汀酸的药物浓度。分析tmax、Cmax、AUClast、AUCinf、90%CI等药代动力学参数变化。结果: 与单用比较,瑞格列汀与缬沙坦合用后,瑞格列汀的Cmax升高约4.03%,其AUC和主要活性代谢物瑞格列汀酸的AUC和Cmax的90%置信区间在80%～125%的等效性区间内;缬沙坦的Cmax降低了11.58%,AUClast降低了约4.73%,与单独用药相比,AUC比值的90%置信区间均在80%～125%的等效性区间内。瑞格列汀与缬沙坦合用后24 h尿液中瑞格列汀和缬沙坦的累积排泄率的改变没有统计学意义（P＜0.05）。二药代谢途径和代谢程度无明显改变。结论: 磷酸瑞格列汀和缬沙坦同服后在健康人体内无明显药代动力学相互作用。     

阿维莫泮在中国健康受试者中的药动学研究

目的: 研究在中国健康志愿者中单次及多次口服阿维莫泮胶囊后阿维莫泮及其代谢产物ADL 08-0011的药动学特征。方法: 共入组24例受试者,其中12例受试者参加6、12、18 mg 3个剂量组单次给药药动学研究,采用随机开放、3×3拉丁方试验设计;在完成3个周期的单次试验后,继续进行连续多次给药药动学试验,给药方法为每天给药2次,每次给药 12 mg,共给药 6 d。另外12例受试者参加 24 mg 剂量单次给药药动学研究。采用LC-MS/MS法测定人血浆中阿维莫泮及代谢产物ADL08-0011浓度,应用WinNonlin 6.1软件计算药动学参数。结果: 阿维莫泮在 0.192~75 μg/L 范围线性良好,特异性、精密度、准确度及回收率都符合生物样本测试要求。6、12、18、24 mg 单次给药的主要药动学参数如下: C_max(8.79±6.10)、(18.30±9.92)、(31.48±13.68)、(32.91±17.95) μg/L;t_max(1.4±0.6)、(1.8±0.6)、(1.8±0.6)、(2.1±0.6) h;AUC_last(33.2±23.0)、(60.3±28.9)、(94.1±42.2)、(112.0±57.5 ) μg·h·L^-1; t_1/2(8.4±4.9)、(8.4±5.3)、(7.9±4.8)、(10.0±4.3) h; CL/F(218.1±111.8)、(234.7±135.7)、(217.6±95.3)、(256.9±132.5) L/h。多次给药(12 mg bid)的主要药动学参数如下:C_max (16.57±10.15) μg/L,t_max(1.6±1.0) h,AUC_last (64.4±32.0) μg·h·L^-1,t_1/2 (12.0±3.3) h,CL/F (258.4±109.4) L/h。结论: 该方法准确灵敏,适用于阿维莫泮的药动学研究。阿维莫泮在6~18 mg 剂量范围内的单次给药以及 12 mg bid 的多次给药人体药动学特征都符合线性动力学过程,而 24 mg 剂量单次给药则吸收过程出现非线性动力学过程。     

盐酸伊伐布雷定片人体药动学研究

目的: 研究盐酸伊伐布雷定片在中国健康志愿者中的单次及连续多次给药药动学特征。方法: 12例受试者采用随机开放二重3×3拉丁方试验设计,研究单次及连续多次给药药动学特征;采用LC-MS/MS法测定血浆中伊伐布雷定及其活性代谢产物S-18982的药物浓度。药动学参数采用WinNonlin软件计算。结果: 单次(5、10、15 mg)给药后伊伐布雷定的主要药动学参数:C_max分别为(19±10)、(47±24)、(79±41) μg/L,t_max分别为(0.7±0.5)、(0.6±0.3)、(0.5±0.1) h; AUC_last分别为(58±32)、(138±83)、(189±115) μg·h·L^-1;AUC_inf分别为(59±32)、(140±84)、 (191±116) μg·h·L^-1;其活性代谢产物S-18982的主要药动学参数:C_max分别为(3.1±1.2)、(7.9±2.8)、(15.0±5.4) μg/L; t_max分别为(1.1±0.8),(0.8±0.4),(0.6±0.1) h;AUC_last分别为(17±8)、 (47±19)、 (76±29) μg·h·L^-1;AUC_inf分别为(20±8)、(52±21), (85±30) μg·h·L^-1。连续多次给药 5 mg 后伊伐布雷定的主要药动学参数:C_max(20±7) μg/L;t_max(1.0±0.7) h; AUC_last( 67±32) μg·h·L^-1; AUC_inf (69±33) μg·h·L^-1;其活性代谢产物S-18982的主要药动学参数:C_max(4.5±1.3) μg/L;t_max(1.1±0.8) h; AUC_last (34±11) μg·h·L^-1; AUC_inf (39±13) μg·h·L^-1。结论: 单次5~15 mg 给药后,伊伐布雷定的体内过程符合一级线性动力学过程,代谢产物S-18982的体内过程呈非线性;连续多次 5 mg 给药后,母药和代谢产物的血药浓度第5天可达稳态,母药在体内无蓄积,代谢产物存在蓄积现象。     

中国健康男性志愿者单次口服甲磺酸酚妥拉明片耐受性研究

目的 在中国男性健康志愿者中评价单次口服Ⅳ+Ⅴ类新药甲磺酸酚妥拉明片的安全性、耐受性。 方法 根据新药临床试验指导原则设计试验方案, 按照赫尔辛基宣言和GCP 指导原则, 选择18 ~50 岁健康成人, 用区组随机化设计方法, 按随机表将36 名受试者随机分配至10、20、30、40、50 和60mg剂量组, 每组6 名受试者。观察指标为临床症状、生命体征、心电图、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、电解质等。 结果 单次口服10 ~ 60mg 甲磺酸酚妥拉明片, 志愿者体温、脉搏、呼吸频率、卧立位血压、心电图、血常规、肝功能、肾功能、电解质等各项指标测定值均在正常范围内, 仅见面部潮红、鼻塞、头晕头痛或脉率增快(20 例) 等与药物可能有关的一过性轻微不良反应。9 例志愿者在给药后20 ~ 30 min 后发生阴茎勃起现象, 约持续5 min 左右。 结论 36 名中国男性健康受试者单次口服甲磺酸酚妥拉明片最大剂量至60 mg 比较安全、耐受性较好。     

人体生物等效性临床试验中健康受试者筛选标准探讨

人体生物等效性试验是评价制剂质量的重要一环,虽然已有大量药物安全性数据和临床应用数据,研究药物仍可能存在对健康受试者的伦理风险。本文归纳了健康受试者的定义,总结了健康受试者的一般纳排标准、辅助纳排标准、考虑药物特殊性的纳排标准,讨论了健康受试者招募中检测异常值是否具有临床意义的判断依据、提高筛选通过率的考虑因素,以期为人体生物等效性试验的顺利开展提供有益参考。     

丙泊酚注射液在中国健康志愿者中的药动/药效学研究

目的: 丙泊酚是临床上广泛使用的短效静脉麻醉药,本文通过研究丙泊酚的药动学和药效学特征,从而评价国产丙泊酚注射液与进口产品的治疗等效性。方法: 采用随机、双盲、两周期、交叉试验设计。共入组受试者24名,于不同周期分别给予试验制剂或对照药,周期间的洗脱期为 7 d。受试者在心电、脑电监护的情况下给药,给药前2 min至用药后 15 min 实时记录脑电双频指数(BIS值)、听觉诱发电位指数(AAI)、心率、呼吸、血压、血氧饱和度,记录麻醉时间。采用HPLC-Flu法测定血浆药物浓度。试验过程中记录不良事件。结果: 共23名受试者完成本试验,试验制剂与参比制剂的主要药动学参数如下: C_max 分别为 2.284 和 2.452 mg/L; t_max 分别为4 和 4 min; AUC_0-t 分别为 0.706 和 0.423 mg·h·L^-1; AUC_0-∞ 分别为 0.471 和 0.506 mg·h·L^-1。两制剂间的相对生物利用度为 93.1%。试验制剂与参比制剂的主要药效学参数如下:BIS_min分别为 51 and 53; AAI_min分别为18 和20; BISAUC_{0-15 min}分别为 373.4 和 342.7; AAIAUC_{0-15 min}分别为 892.5 和 850.5。结论: 国产丙泊酚注射液与进口产品在药动学及药效学均具有等效性,且安全性良好,故认为二者具治疗等效性。     

Combretastatin A4及其磷酸酯二钠在大鼠体内的药代动力学比较研究

目的: 采用LC-MS/MS技术比较研究Combretastatin(CA4)及其磷酸酯二钠(CA4P)前药分别给药于SD大鼠后的药代动力学差异。方法: 12只SD大鼠禁食后分别单次尾静脉给予 50 mg/kg CA4P或 36 mg/kg CA4(等摩尔量),采集不同时间点血样,采用LC-MS/MS方法进行血样药物浓度测定,求算相应的药代动力学参数,并建立CA4P-CA4转化的药动学模型。结果: 大鼠单剂量 i.v. 50 mg/kg CA4P或 36 mg/kg CA4后,CA4P和CA4血浆药物浓度-时间曲线下面积AUC_0-∞分别为(27126±4142)、(7751±801)、(5037±1433) ng·h·mL^-1,消除半衰期t_1/2分别为(0.85±0.35)、(1.27±0.33)和(0.95±0.65) h。CA4P和CA4在SD大鼠体内药动学行为均无性别差异。结论: 大鼠单剂量 i.v. 50 mg/kg CA4P后,CA4P在体内迅速转化为CA4,相比于直接 i.v. 36 mg/kg CA4,CA4在体内的暴露量(AUC_0-∞)显著性提高(P<0.05),消除半衰期t_1/2也有所增加,为前药CA4P的药代动力学优势。     

中国妇女单次及多次注射cyclofem 后血中醋酸甲羟孕酮的药代动力学

目的 比较中国妇女单次及连续肌注cyclofem 后血中醋酸甲羟孕酮(MPA)的药代动力学变化,为长期应用该长效避孕针的安全性提供依据。方法 9 名健康育龄妇女每月一次肌注cyclofem微晶水混悬剂(醋酸甲羟孕酮25 mg+环戊丙酸雌二醇5 mg), 持续一年。于用药第1、6 和12 个月的临注射前和注射后不同时间取血, 采用自身对照比较此三个给药周期MPA 的药代动力学特征。结果 首次及第6、12 次注射后, 血中MPA 分别于3.4±0.9、4.3±2.2 及3.7±2.6 天达峰浓度;MPA 平均峰值血药水平(C_max)为3.75±1.27、5.54±1.79 及5.55±1.80 nmol/L;AUC_0-28 分别为55.84±28.15、95.45±26.56 及98.81±21.84 nmol/(L·d)。MPA 的药代动力学存在明显的个体差异。三个给药周期MPA 体内平均滞留时间(MRT)无显著变化, 分别为11.98±1.08、12.77±0.47 和12.43±0.64 天。与首次注射后相比, 第6 个给药周期MPA 的C_max 和AUC_0-28 显示有增高的倾向, 但在其后6 个月中, 上述参数未见明显差别。结论 连续使用每月一次避孕针cyclofem 并不引起受试者体内MPA 的明显蓄积。     

Initial atmospheric corrosion of zinc in presence of Na_2SO_4 and (NH_4)_2SO_4

1 Introduction In view of the widespread use of zinc, as metallic sheet or zinc coatings, it was desirable to study its corrosion behaviour in the wide variety of atmospheres. The atmospheric corrosion of zinc has been studied in field exposures as well …     

硅锌矿在(NH_4)_2SO_4-NH_3-H_2O体系中的浸出机理

对硅锌矿在(NH4)2SO4-NH3-H2O体系中的浸出行为进行了系统研究,揭示浸出反应机理,阐明其难以浸出的内在原因。结果表明:硅锌矿浸出反应方程为Zn2SiO4(s)+(2i-4)NH3(aq)+4NH4+=2[Zn(NH3)i]2++SiO2(s)+2H2O(l),i=1～4。浸出中,硅锌矿中的硅溶解进入溶液,再以无定形SiO2形态从溶液中析出。SiO2在(NH4)2SO4-NH3-H2O体系中的溶解度很低,仅略高于0.3 g/L,而其从溶液中的析出速度非常缓慢,是硅锌矿在该体系中难以浸出的主要原因。当液固质量比从5提高至500时,锌浸出率将从2.72%提高至84.15%。     

(Short communication) Degradation of corrosion resistance of Zircaloy-4 in LiOH aqueous solution

To investigate the degradation of corrosion resistance of Zircaloy-4 in LiOH aqueous solution, SIMS (secondary ion mass spectrometry) analysis was performed to examine the profiles of Li~ , K~ , and OH~- in oxide layers formed in the same concentration (0.1 mol/L) LiOH and KOH solutions. Even though the oxide layers have an equal thickness, the penetration depth of K~ is shallower than that of Li~ , and the penetration depth of OH~- corroded in KOH solution is also shallower than that corroded in LiOH solution. It shows that the diffusion of OH~- into oxide layer is accompanied by the corresponding cation. The difference of degradation effect of LiOH and KOH solutions on the corrosion resistance of Zircaloy-4 was discussed.