临床试验中中心效应的评价及处理方法

探讨多中心临床试验中, 中心效应的评价与处理方法, 采用Breslow-Day 检验对有效率的中心间差异进行评价, 采用CMH 方法对组间有效率及疗效等级进行分析, 采用logistic 回归方法对中心效应及有效率或疗效等级同时进行评价。结果提示,Breslow-Day 检验只能对有效率的中心间差异进行评价, 而不能对疗效等级的中心差异进行评价, CMH方法不能同时考虑其它协变量的影响。     

国际多中心临床试验中两种一致性评价方法的比较

目的: 探讨国际多中心临床试验中的两种一致性评价方法,为设计国际多中心临床试验提供参考。方法: 通过理论推导的方法,采用R软件编程计算样本比例和一致性概率。 结果: 在其他参数设置相同的时候,方法一中J区域疗效越好时,J区域所需要的样本比例越小。一致性概率对样本量的影响比检验效能更大。J区域所占样本比例在10%～50%时,区域数小于等于3时根据方法二得到的一致性概率均高于方法一。4个区域且J区域样本比例在10.0%～22.4%时,方法二一致性概率高于方法一;而比例在22.4%～50.0%时,方法二一致性概率低于方法一。结论: 方法一的样本量主要受把握度、一致性概率和J区域疗效。方法二还受区域数的影响,在使用方法二时,区域数不能太多。     

交叉设计多中心临床试验的混合效应模型

目的: 探讨交叉设计多中心临床试验资料的分析方法。方法: 采用混合效应的一般线性模型和混合效应的广义线性模型。结果: 将个体作为随机效应来估计时, 可以增加误差自由度, 提高估计精度, 同时可以考虑中心效应、患者的年龄、性别、基线等协变量的影响, 并且对于缺失数据在不丢失信息的情况下照样能进行分析。结论: 在交叉设计多中心临床试验资料的分析中, 混合效应的一般线性模型适用于连续性结果变量的分析, 混合效应的广义线性模型适用于分类结果变量的分析。     

医疗失效模式与效应分析在I期临床试验血液样本管理中的应用

目的：探讨应用医疗失效模式与效应分析在I期临床试验血液样本管理中的应用效果,为提升血液样本管理质量提供依据。方法：采用方便抽样法抽取I期临床试验健康受试者的血液样本作为研究对象,根据是否实施医疗失效模式与效应分析方法分为对照组3 080个,观察组3 064个。比较两组血液样本不合格率、不合格项目的数量、受试者满意度及研究者考试合格率情况。结果：对照组血液样本不合格率1.95%,观察组血液样本不合格率0.59%,两组差异有统计学意义（P<0.05）。观察组血液样本不合格项目的数量低于对照组,两组差异有统计学意义（P<0.05）。观察组受试者满意度、研究者考试合格率高于对照组,两组差异有统计学意义（P<0.05）。结论：实施医疗失效模式与效应分析不仅为临床试验药物浓度检测分析提供合格的生物样本,还增强研究者规范化专业化水平,有助于临床试验整体质量的进步。     

药物Ⅰ期临床试验中尿液样本采集的实施要点

受试者尿液样本采集是药物Ｉ期临床试验进行尿药研究的一个关键环节, 本文结合课题组近年来的临床实践,分析尿液样本收集和采集中的关键点,探讨药物Ｉ期临床试验中受试者尿液样本收集和采集过程的实施要点,以提高尿液样本的采集质量。     

多中心临床试验中实验室数据的定量分析方法

通过标准差标化法、均数倍数标化法、中位数倍数标化法以及正常值范围标化法等, 对不同中心实验室间的差异进行调整, 并探讨多中心临床试验中实验室数据的定量分析方法。该方法可以消除中心间差异、性别间差异以及年龄间差异, 从而可以对不同中心、性别及年龄组的资料同时进行分析。多中心临床试验中实验室数据的分析必须进行标化,才能进行统一评价。     

国际多中心临床试验的监查

为贯彻临床试验管理规范,保证多中心临床试验的质量。本文以ADVANCE 多中心临床试验为例,简介监查的程序和方法。提出监查员应当具有医药知识和临床试验经验,应当按程序到研究点去核查CRF,研究文件和有关资料。标准化的监查有助于提高多中心临床试验的质量。     

基于混合先验的MRCT中疗效一致性的评价

目的: 在国际多中心临床试验（multiregional clinical trials, MRCT）研究中,对一种基于先验的疗效一致性评价准则作修改,并比较准则的特性。方法: 除特定中心外,其他中心用极大似然法估计疗效;特定中心采用基于混合先验的贝叶斯方法。根据贝叶斯公式,得到该中心的估计疗效,以此制定评价该中心疗效一致性的准则。比较4种准则的确保概率(AP₁, AP₂, AP₃, AP₄)和错判率(FR)。结果: 多个因素影响准则的确保概率。在特定中心疗效接近MRCT疗效时,除AP₃外的其他准则均能得到一致性的结果;在特定中心无效时,AP₂和AP₃的错判率较低。结论: 综合确保概率和错判率的结果,推荐AP₂作为评价特定中心与MRCT疗效一致性的准则。     

临床试验中组间不同删失率对疗效评价的影响

目的: 探讨临床试验中组间不同删失比例对疗效评价的统计学性质的影响。方法: 采用蒙特卡罗方法模拟两组生存数据,在不同删失比例的水平下,评价log-rank检验和Cox比例风险模型的假设检验和参数估计。结果: 当两组删失比例相等时,I类错误最小,对风险比的估计值最准确,且检验效能也相对较高;在两组删失率较低,且删失率接近时,假设检验的结果可信度更高;但当两组删失率相差越来越大时,I类错误失控,且把握度亦受影响。结论: 临床试验中运用生存分析,确保足够样本量的情况下删失率应控制在30%以内,并且建议两组删失率之差不要超过10%。     

临床试验中评价处理效应的协变量调整问题

临床试验设计和分析中常常包括影响疾病结果的非处理因素, 这些因素被统称为协变量。对处理效应的评价, 若不合理考虑协变量的影响, 常常会导致结论的偏倚乃至错误。因此, 在临床试验中要审慎地对待这一问题, 在评价处理效应时应该考虑用协变量对其进行适当的调整, 以达到处理效应的正确评价。试验设计阶段的协变量调整称为“事先调整”, 常用的方法有分层法、动态分配最小化法等。试验分析阶段的协变量调整称为“事后调整”, 常用的方法有分层检验法、回归模型法等。通过协变量调整, 一方面阐明病人特征在处理组间的不均衡并没有影响到处理效应的正确评价, 提高临床试验结果的可信度;另外, 协变量调整方法的合理运用还可提高统计效能。本文对处理效应评价协变量调整涉及的概念、方法、步骤等进行介绍和探讨, 尤其强调了应用中的一些统计学事项。     

靶向临床试验效应估计的偏倚及校正

随着人类基因组计划的完成,检测出与疾病相关的分子标靶成为可能,针对有特定疾病标靶的靶向药物开发日渐增多,靶向临床试验呈快速增长趋势。然而,以标靶检测阳性作为入组标准的靶向临床试验,由于疾病标靶诊断技术的不完善,致使入组病人中存在假阳性的现象,因而导致了靶向临床试验效应估计的偏倚。本文在分析疾病标靶的诊断性能对效应估计影响的基础上,指出常规分析方法估计效应存在的偏倚,并介绍一种基于EM算法联合参数Bootstrap抽样,实现靶向临床试验效应无偏估计的统计方法,为正确评价靶向临床试验提供了方法学支持。     

新冠病毒疫苗与单克隆中和抗体各期临床试验设计及评价概述

2019冠状病毒病（COVID-19）仍在全球蔓延,给公共卫生和全球经济带来了巨大负担。疫苗在控制病毒传播和降低死亡率方面发挥着重要作用。此外,单克隆病毒中和抗体亦可降低病毒载量,改善症状,防止病情加重导致住院。目前约有数百项有关COVID-19疫苗及单克隆中和抗体的临床试验正在进行中,疫苗侧重于疾病的预防,而中和抗体侧重于疾病的治疗。两者临床试验的开展遵循不同的技术指导原则进行,在研究目的、试验设计、试验实施、观察要点及结果评价中存在着较大差异,本文概述两者异同点,为新药研发及临床研究人员参考。     

靶向临床试验不同设计方法的统计学性能比较

目的: 本文拟对三种常用的靶向临床试验设计方法进行统计学性能模拟研究,为进行靶向临床试验提供设计选择依据。方法: 在全随机设计、富集设计、策略设计三种常用的靶向临床试验设计方法下,设定不同的参数条件,借助模拟方法探讨其在同等参数条件下样本量与把握度之间的关系,并依此对比各设计方法的统计学性能。结果: 在随机分配两组样本含量相同的条件下,富集设计总能获得最大的把握度。除了在靶向治疗药物对无靶点病人产生负影响的情况下,全随机设计都可以获得比策略设计更大的把握度。当试验药物除了对靶点阳性病人有效,如果对靶点阴性病人也有一定疗效时,在相同把握度情况下,富集设计为筛选合格病人所需的样本量会大于全随机设计。结论: 如果靶向治疗药物对无靶点病人也有疗效,或者目前尚没有很好的靶点诊断方法并且病人中靶点阳性率较高,我们建议首选可进行亚组分析的全随机设计。     

计量资料非劣效临床试验样本量及把握度的计算与SAS程序实现

目的: 利用SAS简易快速对计量资料非劣效临床试验进行样本量及把握度的计算。方法: 比较公式及SAS编程两种计算方法,同时给出反推把握度的SAS宏程序。结果: 公式和SAS程序两种计算方法的结果一致,利用SAS程序可以直接给出结果,无需要再进行查表获得相关参数,更简单、快捷。结论: 利用本文提供的程序可以更好地帮助研究者理解与运用此程序进行样本量和把握度的估算,为此类新药临床试验服务。     

人体耐受性试验中体重因素对人体等效剂量转换计算的影响

临床健康人体耐受性试验最大推荐起始剂量(maximum recommended starting dose, MRSD) 一般是将相关动物研究得到的无明显不良反应的最高剂量( no observed adverse effect level, NOAEL) 用标准系数换算成人体等效剂量( human equivalent dose, HED) ,根据科学判断, 从最合适动物得到的HED 除以安全系数( safety factor, SF) 得到MRSD 。本文论述了体重因素对HED 转换计算的影响。     

改善病情抗风湿治疗药物临床试验质量控制体会

近年来,许多新的改善病情抗风湿治疗药物（DMARDs）不断涌现,主要集中在生物制剂 DMARDs（bDMARDs）和靶向合成 DMARDs（tsDMARDs）方面。随着临床试验数量的不断增多,加强该类药物临床试验的质量控制具有重要意义。本文着重分析 b/tsDMARDs 药物临床试验实际操作过程中,研究者应关注的重点及难点,以及该类药物临床试验的质量控制要点,并提出解决方法,以期对提高此类临床试验项目的质量提供帮助。     

医疗器械临床试验监管存在的问题与对策

近年来,我国医疗器械临床试验监管工作取得了一定成效。然而,医疗器械临床试验监管中仍然存在一些问题：如开展临床试验的医疗器械产品数量较多,监管职责不明确,临床试验工作缺乏技术性指导,临床试验申办方、研究者及合同研究组织缺乏合规意识。本文剖析了我国医疗器械临床试验监管层面发现的问题,并立足监管主体给出了解决问题的建议,对医疗器械注册相关方面有一定的指导意义。