非酒精性脂肪肝对药动学影响研究进展

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一种最常见的慢性肝病,严重威胁人类健康。在影响药物代谢的各种因素中,慢性肝病所起的作用最重要,可导致肝脏基因表达、mRNA及蛋白表达改变。非酒精性脂肪肝动物模型和非酒精性脂肪肝炎患者的研究结果显示,非酒精性脂肪肝时药物代谢酶及药物转运体发生显著改变。药物代谢酶和药物转运体在药物代谢过程中发挥重要作用,其改变可能影响药物在体内的清除,导致诸多临床药物的疗效、毒副作用甚至药物相互作用的发生。随着非酒精性脂肪肝的流行,越来越多的药物用于非酒精性脂肪肝患者。因此本文就非酒精性脂肪肝对药动学影响的研究进展作一综述。     

影响酒精性肝病发病的遗传学研究进展

酒精性肝病是由长期酗酒引起的肝功能损伤,对全球公众健康和社会发展造成严重威胁。但是,酒精性肝病的发病具有很大的个体差异。与酒精代谢酶、脂质储存、炎症反应和纤维化相关的基因多态性都可以影响酒精性肝病的发病风险。此外,近年来的全基因组关联研究,发现了PNPLA3 rs738409等在大部分人群中得到广泛验证的与酒精性肝病易感性相关的位点。这些研究,对于进一步了解疾病的发病机理及临床诊断和防治具有重要意义。本文将对最近几年与基因多态性及酒精性肝病易感性相关的遗传学研究做一综述。     

改善非酒精性脂肪性肝病药物的药代动力学及其临床意义

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是我国常见的慢性肝脏疾病,国内外尚无批准上市的特异性药物,目前主要通过一些辅助药物改善疾病进展状态。熟悉掌握药代动力学特点对选择及使用药物非常重要,依据药物的吸收、分布、代谢、排泄特点,针对性选择合理药物,提高治疗疗效,减少不良反应。因此,本文就改善非酒精性脂肪性肝病常用药物的药代动力学及其临床意义进行综述,以期为临床用药提供依据。     

定量蛋白质组学常用研究技术及其在肝源性疾病发病机制中的应用进展

蛋白质组学是以蛋白质组为研究对象的学科，是后基因组时代重要的组学技术。蛋白质是基因表达的最终产物，蛋白质表达的整体研究，对疾病机制、药物疗效研究意义重大，其中的定量蛋白质组学近年来应用广泛。肝脏是体内最重要的药物代谢器官，超过70%的药物经过肝脏代谢。本文旨在介绍定量蛋白质组学目前为止的常用技术，以及近五年定量蛋白质组学在药物性肝损伤、非酒精性脂肪性肝病、肝纤维化和肝硬化、肝细胞癌等常见肝病中的应用进展。     

N-乙酰半胱氨酸活性炭缓释微囊对幼鼠非酒精性脂肪肝病miRNA的影响

目的: 初步研究N-乙酰半胱氨酸活性炭缓释微囊对幼鼠非酒精性脂肪肝病的保护作用,并且探讨其对miRNA及相应的靶基因的影响。方法: 采用高脂饲料喂养的方法复制幼鼠非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）模型。HE染色观察幼鼠肝组织脂肪变性程度;microRNA芯片检测肝组织的miRNA表达谱;荧光定量PCR对miRNA进行验证;采用荧光定量PCR和Western blot法对目标miRNA进行靶基因预测并进行验证。 结果: 根据检测结果,初步确定miRNA199a-5p和miRNA-378-5p是NAFLD的关键miRNA,脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase,Lpl）是miRNA199a-5p的靶基因,固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element binding proteins-1,Srebp1）、CCAAT增强子结合蛋白α（CCAAT enhancer binding protein alfa,C/EBP-α）是miRNA-378-5p的靶基因。结论: 推测N-乙酰半胱氨酸活性炭缓释微囊可能通过上调Lpl表达水平,下调Srebp1和C/EBP-α表达水平。这些基因与脂肪肝密切相关,可能对幼鼠NAFLD具有保护作用。     

线粒体自噬在肝胰岛素抵抗中作用机制的研究进展

向心性肥胖、高血压、高血脂症为特征的代谢综合征,增加了心血管疾病、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病的发病率和死亡率。众所周知,胰岛素抵抗,尤其是肝胰岛素抵抗是代谢综合征的危险因素。目前研究表明,肝脏脂肪酸积累可通过糖异生、脂肪生成、慢性炎症、氧化应激、内质网应激、胰岛素信号通路受损等途径引起肝脏胰岛素抵抗。脂肪酸在线粒体中进行的β氧化是脂肪酸的主要代谢途径,线粒体功能障碍已被证实与肝脂肪酸异常诱导的肝胰岛素抵抗的发生密切相关。线粒体自噬是细胞的一种分解代谢过程,选择性降解受损的线粒体,以逆转线粒体功能障碍,保持线粒体动力学功能。因此,线粒体自噬可以促进线粒体脂肪酸氧化,抑制肝脏脂肪酸积累,改善肝脏胰岛素抵抗。本文先回顾了关于线粒体自噬和肝胰岛素抵抗之间关系的研究进展,此外还强调了线粒体自噬在肝脏胰岛素抵抗和代谢综合征治疗中的潜在价值。     

他莫昔芬诱导非酒精性脂肪肝的机制研究进展

选择性雌激素受体拮抗剂他莫昔芬目前在临床上乳腺癌术后内分泌治疗的应用中最为广泛,然而,越来越多的证据显示他莫昔芬可大大提高乳腺癌患者非酒精性脂肪肝的发病风险。目前关于他莫昔芬造成肝脏脂毒性的研究并不详尽,其造成非酒精性脂肪肝的具体机制仍不明确,本文对他莫昔芬诱导非酒精性脂肪肝这一现象及其机制研究进展进行综述,为后续深入探索其机制及研发治疗药物提供参考。     

CYP2E1调控酒精性肝病发病机制的研究进展

酒精性肝病（alcoholic liver disease,ALD）是长期饮酒或数周内大量酗酒引起的肝脏损伤,细胞色素P450 2E1（CYP2E1）是参与酒精代谢的主要酶类之一,在酒精毒性代谢和ALD致病过程中起着重要作用。CYP2E1体内表达量、活性水平、代谢酒精过程中产生的氧自由基量以及毒性代谢产物能够通过不同方式影响ALD的患病风险以及病程发展,其影响机制与多条信号通路有关。各信号通路间交互错杂,相互作用,共同调控机体的自我保护功能和ALD的形成及发展。本文将归纳总结CYP2E1调控ALD的形成及发展的保护和损伤机制等方面相关信号通路的研究进展,为今后ALD的防治研究提供帮助。     

胆汁酸代谢调节炎症性肠病的作用机制及药物研发

炎症性肠病（IBD）是一种慢性复发性肠道炎症性疾病，发病率及非致死性疾病负担在全世界都有累加的趋势，其病因复杂，发病机制目前还未完全明确。胆汁酸（BAs）是胆汁的主要成份，其可通过与胆汁酸受体结合、调节肠道菌群等参与IBD的发生发展。本文着重讨论BAs代谢在IBD发病中的作用机制，以及基于BAs及其相关靶点的药物研发进展，为今后IBD的预防、治疗和预后研究奠定基础。     

甘草酸二铵脂质复合物对大鼠非酒精性脂肪肝的治疗效果研究

目的: 研究甘草酸二铵脂质复合物(甘平,DGLL)对大鼠非酒精性脂肪肝(NAFLD)的治疗作用。方法: 以高脂饲料喂养方式建立大鼠非酒精性脂肪肝模型,证实造模成功后随机分为空白对照组、模型组、多烯磷脂酰胆碱组和甘平高中低(900、300、100 mg/kg)剂量组。给药4周后,处死所有动物,检测血脂、氧化应激、肝功能、胰岛素相关等指标,并观察肝脏组织病理学变化。结果: 甘平能显著降低NAFLD大鼠的转氨酶(ALT、AST)活力、丙二醛(MDA)含量、TNF-α水平、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)水平和空腹胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),升高超氧化物歧化酶(SOD)活力,改善NAFLD大鼠的总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平。结论: 甘平可以用来治疗大鼠NAFLD,其机制可能与抗氧化作用及改善胰岛素抵抗有关。     

鸡骨草总黄酮碳苷对乙硫氨酸导致的小鼠脂肪肝的影响

目的: 研究鸡骨草总黄酮碳苷(AME)对乙硫氨酸(DL-E)所致小鼠脂肪肝的影响,并探讨其作用机制。方法: ICR小鼠随机分为4组:对照组,DL-E造模组,AME组和AME+DL-E组,每组8只。用AME连续灌胃给予AME组和AME+DL-E组小鼠 7 d,另外两组给予溶剂对照(三蒸水),第7天灌胃给予DL-E组和AME+DL-E组 250 mg/kg DL-E造模,其他两组给予溶剂对照(0.2% CMC-Na)。造模 1 h 后再次灌胃给予所有小鼠AME或溶剂对照(三蒸水),造模 22 h 后收集血样和肝组织,采用生化法测定血清脂质和转氨酶水平,肝脏TG以及TC含量。采用实时定量PCR的方法测定肝脏中相关脂代谢基因水平。结果: AME可以显著减少小鼠肝脏脂肪空泡的数量和脂变的面积,降低TG和TC含量以及血清转氨酶水平。在脂质相关代谢基因的调控上,AME可以下调DL-E导致的固醇调节元件结合蛋白-1(Sterol regulatory element binding protein 1, SREBP-1)、 脂肪酸合成酶(Fatty acid synthase, FAS)和乙酰辅酶A羧化酶(Acetyl-CoA carboxylase 1, ACC1)的高表达,并且AME可以逆转DL-E对过氧化物酶体增殖物活化受体α (Peroxisome proliferator activatived receptor α, PPARα)和肉碱棕榈酰转移酶1α (Carnitine palmitoyltransferase 1α, CPT-1α)的抑制作用。结论: AME对DL-E引起的小鼠肝脏脂肪蓄积具有保护作用,并且这种作用主要是通过减少脂质合成,促进脂质氧化代谢来实现的。     

PGC-1α基因多态性与代谢性疾病的相关性

过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha,PGC-1α）属于人体内一种重要的核转录辅助激活因子,能与多种核受体及转录因子相互作用,以调控其靶基因的表达。PGC1-α在人体能量代谢中发挥着重要的作用,其参与脂肪酸氧化,肝糖异生以及调节线粒体ATP的生物合成等。研究表明PGC-1α基因多态性与Ⅱ型糖尿病、糖尿病肾病、肥胖以及冠心病等代谢性疾病的发生有着密切的关系。探究PGC-1α基因多态性与代谢性疾病的相关性有利于从基因层面检测和评估代谢类疾病的发生风险,从而实现早期发现和预防该疾病的发生,提高代谢性疾病的生存质量,延长生存期。本文拟就近五年PGC-1α参与的代谢途径和其基因多态性与代谢性疾病的相关性的研究进展做一综述。     

海狗油对非酒精性脂肪肝肝细胞色素P450 2E1表达及与氧化抗氧化关系的影响

目的: 研究海狗油对非酒精性脂肪肝肝细胞色素P450 2E1表达及与氧化抗氧化关系的影响。方法: 于实验d 1 一次性皮下注射小剂量四氯化碳并长期喂食高脂饲料复制大鼠脂肪肝模型,7 周后,开始分别口服灌胃(ig)给予模型组等体积橄榄油,阳性药辛伐他汀4mg·kg^-1,海狗油各组ig 海狗油0.5、1.6和4.8g·kg^-1,每天1次,连续8周。观察肝组织病理形态的变化和肝细胞色素P450 2E1的表达;测定血清和肝内丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)以及游离脂肪酸(FFA)含量的变化。结果: 与脂肪肝模型组比较,海狗油不同给药组病理切片苏丹Ⅲ染色和HE 染色显示肝细胞的脂变程度明显减轻,脂滴减少,免疫组化证明肝细胞色素P450 2E1表达受到不同程度的抑制,同时血清及肝内MDA、FFA显著降低,SOD活性升高。在模型组和各给药组不同的肝组织内,CYP2E1的表达强度及分布的方式存在着差异。结论: 海狗油能显著抑制大鼠脂肪肝CYP2E1的表达,减轻脂质过氧化反应。动物个体间存在CYP2E1多态性。     

线粒体能量代谢参与抑郁症发病的研究进展

重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）通常是一种以快感缺失，认知功能减弱以及社交障碍为特征的情感障碍疾病。近年来的研究表明，在慢性应激动物模型以及MDD患者中普遍存在能量代谢紊乱的现象。线粒体在能量代谢中起着核心作用，同时还参与调节氧化应激和细胞凋亡的过程。那么，线粒体代谢异常改变可能与抑郁症的发生存在一定的联系。现对线粒体能量代谢参与抑郁症发病的研究进展进行综述，为抑郁症发病机制以及靶向线粒体为基础的新型治疗策略的研究提供参考。