基于天然产物靶向的核苷磷酰胺酯前药的合成与生物评价

本文运用ProTide技术,成功地将齐墩果酸(OA)与核苷或核苷类似物通过氨基酸酯中间体的连接,构建了3个基于天然产物靶向的核苷磷酰胺酯前药。首先齐墩果酸与Boc-L-丙氨酸发生酯化反应,接着脱去保护基团,获得了OA氨基酸酯盐酸盐。然后采用一锅法与二氯磷酸苯酯、对硝基苯酚反应,合成氨基磷酸酯中间体。最后在叔丁基氯化镁的作用下,与核苷或核苷类似物反应,合成了目标化合物。然后通过MTT法对三个目标化合物进行了体外活性测试,部分化合物的活性较好。     

喜树碱内酯环前药的研究进展

综述了喜树碱及其衍生物的小分子、大分子和轭合物前药的研究进展,为新型喜树碱前药的合理药物设计提供一定参考.     

肿瘤低氧微环境激活前药研究进展

缺氧是在许多实体瘤中发现的低氧张力状态。作为实体瘤的标志之一,它通常与脉管系统异常有关,导致氧气和营养物质供应减少,以及药物输送受损。肿瘤的缺氧通常会引起局部异质性环境改变,其特征是氧浓度降低、pH值相对较低和活性氧水平升高。肿瘤缺氧异质性能够促进肿瘤侵袭、转移、血管生成和多重耐药蛋白的增加。这些因素降低了抗癌药物的治疗效果,因此低氧激活前药成为了抗肿瘤药物研发的一大热点。     

肿瘤微环境响应性抗肿瘤前药研究进展

恶性肿瘤是影响人类生命健康的重大疾病,传统的化疗药在临床中有着广泛的应用,但是化疗药物通常缺乏靶向性,对于正常组织也有较大的毒性。研究发现肿瘤组织具有不同于正常组织的特定微环境,包括肿瘤组织微酸性环境、还原环境等。针对肿瘤组织这些特定的微环境,利用前药策略可以实现对化疗药物靶向性、溶解性、毒性的改善,目前已有多种肿瘤微环境响应的抗肿瘤前药已经处于临床研究阶段。主要对近年来肿瘤微环境响应的抗肿瘤前药的研究进展进行综述。     

前药布洛芬扁桃酸酯的合成

以布洛芬及扁桃酸为原料,经布洛芬酰氯化、扁桃酸苄酯化保护、酯化反应及氢化脱苄反应,以18.1%的总收率获得了前药布洛芬扁桃酸酯,并获得了扁桃酸中被空间位阻和氢键钝化的α-羟基的通用酯化方法。     

透析法改进药物的聚乙二醇前药化工艺

由聚乙二醇2000单甲醚琥珀酰亚胺酯及模式化合物磺胺制备磺胺的聚乙二醇2000单甲醚衍生物,通过透析法进行后处理,减少了步骤,提高了收率。     

氮芥型苦参碱前药的合成与表征

为了得到活性更好的化疗药剂,以苦参碱和氮芥[N,N-二(2-氯乙基)氨基]互为药效基团,以槐果碱为原料,合成了4个氮芥型苦参碱衍生物,所有化合物未有文献报道,其结构经元素分析、1HNMR和MS测试确证。     

透析法改进药物的聚乙二醇前药化工艺

由聚乙二醇2000单甲醚琥珀酰亚胺酯及模式化合物磺胺制备磺胺的聚乙二醇2000单甲醚衍生物,通过透析法进行后处理,减少了步骤,提高了收率。     

奈拉滨的合成研究进展

奈拉滨为T细胞选择性核苷类似物,为9-β-D-阿糖呋喃糖鸟嘌呤(ara-G)的水溶性前体药物。Ara-G在白血病的原始细胞中转化为ara-G的三磷酸盐(ara-GTP),从而抑制DNA的合成,导致细胞死亡。奈拉滨主要用于治疗病情复发或对药物无应答T细胞急性淋巴细胞性白血病和T细胞淋巴瘤患者,是近年上市的一种新药,应用前景较好。简要介绍了一些奈拉滨的合成方法,并对一些主要技术方法进行了分析,提出了奈拉滨的合成趋势。     

间隔基团在高分子前药中的作用

通过间隔基团将聚合物与药物结合形成的高分子前药,以其优良的缓控释性能展示了很好的应用前景。间隔基团应满足一些特殊要求以保证在特定部位释放药物,因而它起到了至关重要的作用。综述了间隔基团对药物释放的影响及作用机制等。     

替诺福韦前药设计合成及初步代谢

以替诺福韦（PMPA）为原料,经氨基保护,酰化,缩合,脱保护,成盐得到目标产物。共合成了八个化合物（Ⅲa～Ⅲh）,收率为16.1%～40.7%。探讨了制备化合物Ⅱ时,不同碱性试剂对化合物Ⅰ转化率的影响;考察了乙酸与前药母体成盐比例问题。得到了最优化的实验条件为：碱性试剂选用三乙胺;乙酸与前药母体成盐物质的量之比为0.74～0.93∶1。得到的化合物经ESI-MS、1HNMR对化合物进行了结构表征。通过初步活性研究筛选出一个潜在化合物Ⅲh（替诺福韦二羟丙酮乙二醇缩酮酯）,与富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）相比,化合物Ⅲh体外大鼠和人血浆中稳定性分别提高了2倍和2.5倍。化合物Ⅲh在小鼠体内肝脏和肾脏中PMPA药时曲线下面积AUC(0-t)分别为(47314.75±10128.11)(μg•h)/L和(21670.64±8964.98) (μg•h)/L,而TDF在肝脏和肾脏中PMPA药时曲线下面积AUC(0-t)分别为(213269.79±10750.47) (μg•h)/L和(46379.24±3944.65)(μg•h)/L。该前药表现出一定的肝靶向性,并降低了肾毒性,具有一定的开发前景。     

脂质体及前体脂质体的研究进展

1965年，英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现了脂质体。1971年，英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体，由于其组成和结构的特点，脂质体用作药物的载体使药剂学的研究领域进入靶向给药的新天地，同时也更新了给药途径。     

聚乙二醇单甲醚偶联的丝裂霉素C前药的合成

为了减少丝裂霉素C在眼表疾病应用时经角膜吸收导致的眼内副作用,以聚乙二醇2000单甲醚及丝裂霉素C为底物,经三步反应,制备了丝裂霉素C的聚乙二醇单甲醚衍生物高分子前药,并通过紫外法对其结构进行了表征。     

不同pH值条件下环丙沙星-聚氨酯前药的水解释药研究

研究了不同载药率的环丙沙星-聚氨酯( CFPU)前药抗菌材料在37℃、不同pH值条件下的水解释药情况.结果表明,载药率为16.2％时,在不同pH值条件下的降解释药量都比较大,不利于药物的保留.载药率为8.3％和13.5％时,在不同pH值条件下降解较少,药物的保留比较好.     

聚乙二醇单甲醚偶联的丝裂霉素C前药的合成

为了减少丝裂霉素C在眼表疾病应用时经角膜吸收导致的眼内副作用,以聚乙二醇2000单甲醚及丝裂霉素C为底物,经三步反应,制备了丝裂霉素C的聚乙二醇单甲醚衍生物高分子前药,并通过紫外法对其结构进行了表征。     

酸响应性槲皮素聚合物前药的制备与表征

为解决槲皮素水溶性差、生物利用度低等问题,本文基于酚羟基和炔基的点击反应,制备交联槲皮素的聚合物前药纳米递送系统。实验合成了双官能团的丁烷-1,4-二丙炔酸二酯,并与槲皮素直接共聚,将药物分子高效引入聚合物主链;通过酸响应性化学键实现对药物的智能化控制释放;采用紫外光谱和荧光光谱、激光粒度仪和透射电镜进行结构及形貌表征。结果显示,该材料为均匀球形,粒径为100～200nm的纳米粒子分散性良好,符合肿瘤的高通透性和滞留效应要求。本文设计合成的交联槲皮素的主链型聚合物前药,粒径适中,分布均匀,分散性良好,为聚合物前药的深入开发及临床应用奠定了实验基础。     

触发式自释放喜树碱聚合物前药的合成与释放调控

精准控制药物释放是提高药物疗效并降低毒副作用的关键。触发式自释放系统可用于药物的程控和定点释放。研究构建一种触发式自释放的喜树碱(CPT)聚合物前药平台。通过开环易位聚合,合成一系列分子质量相近但氨基链长短/数量不同的聚合物前药(PEG_n-E_m-CPT₂和PEG_n-D_m-CPT₂),重点探究氨基链长短/数量对CPT自释放的影响。结果表明,氨基链长短、数量和pH均可以改变CPT的释放行为。通过控制氨基数量,PEG_n-E_m-CPT₂和PEG_n-D_m-CPT₂在180h的释放量可分别从10%调控至89%或62%。此外,利用酸敏感性β-羧酸酰胺修饰氨基可实现酸触发CPT释放。该研究报道了利用邻近侧链氨基催化分子内水解现象来调控药物的释放性能。     

核苷合成技术的研究进展

介绍了核苷的类别、用途。叙述了核苷合成技术进展，重点为酶法生物合成法；评述了各种方法的优缺点。认为微生物酶（细胞）合成核苷的前景乐观，该法反应简单、污染小、成本低。但合成核苷时要注意保持菌体的高活力和稳定性．并解决合成产物的分离纯化问题。     

替诺福韦前药的设计、合成及初步代谢

以替诺福韦(PMPA)为原料,经氨基保护,酰化,缩合,脱保护和成盐反应合成了8个替诺福韦前药(Ⅲa~Ⅲh),收率为16.1%~40.7%。探讨了不同碱性试剂对化合物Ⅰ、乙酸用量对化合物Ⅱ转化率的影响,并考察了乙酸与前药母体成盐比例。得到最优的实验条件为:碱性试剂选用三乙胺、n(Ⅱ)∶n(乙酸)=1∶5,乙酸与前药母体成盐物质的量之比为0.74~0.93∶1。采用ESI-MS、1HNMR对化合物进行了结构表征。通过初步活性研究筛选出一个潜在化合物Ⅲh(替诺福韦二羟丙酮乙二醇缩酮酯),与富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)相比,化合物Ⅲh在体外大鼠和人血浆中稳定性分别提高了2倍和2.5倍。化合物Ⅲh在小鼠体内肝脏和肾脏中PMPA药时曲线下面积AUC(0-t)分别为(47 314.75±10 128.11)(μg·h)/L和(21 670.64±8 964.98)(μg·h)/L,而TDF在肝脏和肾脏中PMPA药时曲线下面积AUC(0-t)分别为(213 269.79±10 750.47)(μg·h)/L和(46 379.24±3 944.65)(μg·h)/L。     

丁二酸酐在前药合成中的应用

1．1诺氟沙星琥珀单酰诺氟沙星（norf-loxacin succinil）是意大利Farmades公司于上世纪80年代末，研制的诺氟沙星的前药，商品名为Eminor。口服后迅速释放出母药，全身和尿药浓度增高，耐受性好。刘永琼等以10％醋酸水溶液为溶剂，将2-氯吩噻嗪与丁二酸酐反应得产物，收率为79．8％，高于旧工艺的71．5%。