富马酸替诺福韦二吡呋酯关键中间体的合成工艺研究

(R)-1-(6-氨基-9 H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇是富马酸替诺福韦二吡呋酯合成中的关键手性中间体。以腺嘌呤和(R)-环氧丙烷为起始原料合成(R)-1-(6-氨基-9 H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇,考察了(R)-环氧丙烷用量、反应温度、催化剂、腺嘌呤浓度、析晶溶媒和析晶温度对目标化合物产率和纯度的影响,确定最佳的反应条件如下:(R)-环氧丙烷与腺嘌呤的摩尔比为1.75∶1、反应温度为85℃、催化剂为NaOH、腺嘌呤浓度为1.38mol.L-1、析晶溶媒为异丙醇-DMF-甲醇(4∶2∶1)、析晶温度为-20℃,此条件下(R)-1-(6-氨基-9 H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇的产率为69%、纯度为98.6%。该法操作简单,产率高,产品后处理容易,易于工业化生产。     

1,3-双(3-氨丙基)-1,1,3,3-四甲基二硅氧烷的合成

以二甲基一氯硅烷和γ-氯丙烯为原料,经硅氢加成得到γ-氯丙基二甲基氯硅烷,加成产物提纯后经水解缩合得到1,3-双(γ-氯丙基)四甲基二硅氧烷(简称氯丙基双封头),氯丙基双封头和液氨进行氨化反应后得到1,3-双(3-氨丙基)-1,1,3,3-四甲基二硅氧烷。对第一步硅氢加成反应的催化剂和反应条件进行优化,确定了最优合成工艺,使用2,2,6,6-四甲基-4-哌啶酮配合氯铂酸作催化剂,收率可达87. 3%;第二步水解缩合反应收率为97. 5%;第三步氨化反应考察了影响收率的影响因素,确定了最佳反应条件,收率为78. 6%,经三步反应总收率为66. 9%。     

4-(反-4-正丙基环己基)环己基甲酸的研制

以10%的NaOH水溶液为反应介质,Ni+Ru/C为催化剂,4-(反-4-正丙基环己基)苯甲酸(3HPA)进行加氢反应合成了4-(反-4-正丙基环己基)环己基甲酸(3HHA)。研究了工艺条件对3HHA顺反式的影响,得出最佳合成反应条件:m(Ru/C):m(Ni):m(3HPA)=1:20:100,反应温度180℃,反应压力5MPa。3HPA的转化率接近100%,转型顺/反比例达99:1。     

3,4-二氢-2(1H)喹啉酮衍生物的合成研究

对3,4-二氢-2(1H)喹啉酮衍生物1,2,3(R= NO2,NH2,OH;R= H,NO2,NH2)的合成进行了研究。以苯胺和3-氯丙酰氯为原料,制得N-苯基-3-氯丙酰胺,然后经环合得到3,4-二氢-2(1H)喹啉酮,再经由硝化、还原、重氮化水解合成了一系列3,4-二氢-2(1H)喹啉酮衍生物:6-硝基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮(1a),6,8-二硝基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮(1b),6-氨基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮(2a),6,8-二氨基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮(2b),6-氨基-8-硝基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮(2c),6-羟基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮(3a)和6-羟基-8-硝基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮(3b),其中化合物(2c)及(3b)为新化合物。单步产率均在86%以上,路线简单,操作简便,反应条件温和。采用MS,1HNMR对产品进行了定性及结构表征。     

N-(3-十四烷氧基-2-羟基丙基)-N,N-二甲基甜菜碱的制备

以十四醇、环氧氯丙烷、二甲胺和氯乙酸钠等为原料,通过三步反应合成N-(3-十四烷氧基-2-羟基丙基)-N,N-二甲基甜菜碱,探索了反应温度、投料比、反应时间、催化剂等因素对产物收率的影响,确定了最佳反应条件。3-十四烷氧基-2-羟基-1-氯丙烷生成的最佳工艺条件为:催化剂选用苄基三乙基氯化铵,体系最佳pH值为9,反应物摩尔比1∶1.1,环氧氯丙烷的滴加温度65℃,滴加时间1.5 h,反应温度95℃,反应时间5 h;N-(3-十四烷氧基-2-羟基丙基)-N,N-二甲基叔胺生成的最佳工艺条件为:反应温度85℃,反应物摩尔比1∶1.2,反应时间20 h;N-(3-十四烷氧基-2-羟基丙基)-N,N-二甲基甜菜碱生成的最佳工艺条件为:反应温度80℃,反应时间4 h,反应物摩尔比1∶1.1。在最佳工艺条件下,终产物收率达到85.3%,并用红外光谱对其进行表征。测定其临界胶束浓度为8.0 mmol.L-1,此时水溶液的表面张力为23.4 mN.m-1,表现出较好的表面活性。     

（-）反式-4R（4-氟苯基）-3S-羟甲基-1-甲基哌啶的合成

亚磷酸三乙酯与氯乙酸乙酯进行缩合、重排、脱氯乙烷合成磷酸酯，再与对氟苯甲醛经Knoevenagel反应合成肉桂酸酯，肉桂酸酯与丙二酸二乙酯胺解合成的N-甲胺基羰基乙酸乙酯环合得到哌啶二酮，环化物用硼氢化钾复合还原剂还原得混旋帕罗醇，混旋体进行手性拆分得（4R，3S）-4-氟苯基-3-羟甲基-1-甲基哌啶目标物。选择car1#、cat2#、cat3#为各步催化剂，反应收率分别为89．1％，96．3％，86．5％，76．3％，87．2％，43．7％，总收率24．3％，比旋光度-36—38°，纯度大于99％。     

(R,R)1-苄基-3,4-双二苯基膦基吡咯啉的合成

以L—( )—酒石酸为原料，在170℃与苄胺进行缩合反应生成(R，R)1—苄基—2，5—二氧—3，4—二羟基吡咯啉，收率达92％，再用氢化铝锂在35℃还原羰基得到(S，S)1—苄基—3，4—二羟基吡咯啉，收率69％；然后在0℃下，与甲磺酰氯进行甲磺酰化反应，接着在-40℃与二苯基膦钠进行亲核取代反应合成了1—苄基—3，4—双二苯基膦吡咯啉，产率分别为90％和59％，过程总收率达34％。在合成过程中，测量了每步产物的熔点并用红外光谱表征了物质的结构。     

(R)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧-5-(口恶)唑烷基甲醇的合成

以3,4-二氟硝基苯为原料,与吗啉在二异丙基乙胺中反应4 h得到3-氟-4-吗啉硝基苯(Ⅰ),在w(Pd)=10%催化下,Ⅰ与甲酸铵在V(THF) V(甲醇)＝1 4中反应6 h,得3-氟-4-吗啉苯胺(Ⅱ),Ⅱ与光气在通入干燥HCl气体下反应得3-氟-4-吗啉异氰酸苯酯(Ⅲ),最后在无水LiBr和n-Bu3PO催化下,Ⅲ与(R)-丁酸缩水甘油酯在二甲苯中反应2 h,所得产物在甲醇钠催化下,与甲醇反应3 h,合成了(R)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧-5-(口恶)唑烷基甲醇(Ⅳ),总收率35.8%.     

(-)反式-4R(4-氟苯基)-3S-羟甲基-1-甲基哌啶的合成

亚磷酸三乙酯与氯乙酸乙酯进行缩合、重排、脱氯乙烷合成磷酸酯,再与对氟苯甲醛经Knoevenagel反应合成肉桂酸酯,肉桂酸酯与丙二酸二乙酯胺解合成的N-甲胺基羰基乙酸乙酯环合得到哌啶二酮,环化物用硼氢化钾复合还原剂还原得±4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶,把混旋体进行手性拆分得目标产物(-)反式-4R(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶。选择自制硅胶酸载催化剂Cat1#、醋酸-乙二胺催化剂Cat2#、复合相转移催化剂Cat3#为各步催化剂,反应收率分别为89.1%、96.3%、86.5%、76.3%、87.2%、43.7%,总收率24.3%,比旋光度-36￣-38°,纯度大于99%。     

(S)-1-氯-3-甲基丁基硼酸-( )-蒎烷二醇酯的合成

考察了医药中间体(S)-1-氯-3-甲基丁基硼酸-(+)-蒎烷二醇酯的合成,由异丁基硼酸经酯化,同系化反应制得,总收率87.6%。用单因素法优化了工艺条件,酯化反应:正己烷中回流反应5 h,2-甲基丙基硼酸-(+)-蒎烷二醇酯收率为98.5%;同系化反应:n〔2-甲基丙基硼酸-(+)-蒎烷二醇酯〕∶n(LDA)∶n(ZnCl2)=1∶2∶1.7,-78℃反应4 h,(S)-1-氯-3-甲基丁基硼酸-(+)-蒎烷二醇酯收率89.0%。中间体和目标产物用GC/MS、1 HNMR等方法分析,确认了其结构。     

1-(3-氨基苯基)-3-(4-氨基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成

以对乙酰氨基苯甲醛、间乙酰氨基苯乙酮为原料经两步反应合成具有光敏性能的1 (3 氨基苯基) 3 (4 氨基苯基) 2 丙烯 1 酮。通过优化实验得到最佳的合成工艺条件为:对乙酰氨基苯甲醛、间乙酰氨基苯乙酮在温度为0℃下,以乙醇为溶剂、氢氧化钠为催化剂,进行羟醛缩合反应3h。分离提纯后,加入盐酸溶液在100℃下水解3h,产物经重结晶提纯。总收率达到61 9%,较1998年的文献[6]提高39 3%。并对产物的结构进行了表征。     

1-硝基-2-(2,6-二氨基-4(3H)-氧代嘧啶-5-基)-4-(4-乙氧甲酰苯基)丁烷的合成

1-硝基-2-(2,6-二氨基-4(3H)-氧代嘧啶-5-基)-4-(4-乙氧甲酰苯基)丁烷是合成培美曲塞二钠的关键中间体。研究了以4-碘苯甲酸,2,6-二氨基-4-羟基嘧啶为原料,经酯化,加成,缩合,消除,加成,得目标产物。本法收率高,适合工业化生产。     

3-溴-9-(2-萘基)-9H-咔唑的合成

以咔唑为原料,通过乌尔曼反应合成了N-(2-萘基)咔唑,然后经溴化反应,合成空穴传输材料中间体3-溴-9-(2-萘基)-9H-咔唑,并对溴化条件进行了初步探索。结果表明,溴化的最佳反应条件为:25℃,24 h,n[N-(2-萘基)咔唑]∶n(四丁基三溴化铵)=1∶1.05,二氯乙烷100 mL。其结构经元素分析、1HNMR和MS确认。     

对三氟甲基苯乙酸的合成研究

研究了含氟中间体对三氟甲基苯乙酸的合成,以对氯三氟甲苯和丙二酸二乙酯为原料,选用叔丁醇钠作催化剂,经缩合、水解和脱羧制得,总收率达75.4％.     

Bronsted-Lewis双酸性离子液体催化合成对苯二甲酸二(二乙二醇丁醚)酯

制备了具有不同SnCl2摩尔分数的Bronsted-Lewis双酸性离子液体3-(1-吡啶基)丙磺酸-氯化亚锡离子液体([3-(1-Py)-(CH2)3-SO3H]Cl-xSnCl2),x为Lewis所占的摩尔分数。用吡啶探针红外光谱作为表征手段,比较了不同x值催化剂的酸性强度变化,并将其应用于对苯二甲酸二(二乙二醇丁醚)酯的合成反应。考察了x值、原料配比、催化剂用量、带水剂用量、反应时间等因素对酯化率的影响,并对精制产品用1HNMR进行结构表征。结果表明,当x=0.5时,该离子液体的催化活性最高。以[3-(1-Py)-(CH2)3-SO3H]Cl-0.5SnCl2为催化剂,对苯二甲酸(PTA)和二乙二醇丁醚(DGBE)的摩尔配比n(DGBE):n(PTA)=2.3:1,催化剂用量为4.0%(PTA质量),带水剂正丁醚用量为60.0%(PTA质量),反应时间为2.5h,搅拌转速300r/min时,产品的酯化率高达99.43%。催化剂在不进行任何处理的情况下,可以循环使用5次。 关键词：双酸性离子液体;对苯二甲酸; 二乙二醇丁醚 ;对苯二甲酸二(二乙二醇丁醚)酯;增塑剂     

(S)-2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基}-1H-苯并咪唑的合成

以2,3-二甲基吡啶为起始原料,经过9步反应,不对称合成了质子泵抑制剂的关键中间体:(S)-2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基}-1H-苯并咪唑。研究了用手性高效液相色谱拆分对映体、测定产品光学纯度的方法,结果表明,目标产品的e.e.值达到95.5%。通过IR、UV、MS以及1HNMR对产品进行了结构鉴定。     

(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二甲基苯基)膦的合成

以乙酰基二茂铁为原料,经过钯催化氢化胺化及(R)-(+)-酒石酸拆分制备了(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺(Ⅲ);Ⅲ与正丁基锂作用后,与二苯基氯化膦作用得到N,N-二甲基-(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦)二茂铁基]乙胺(Ⅳ);Ⅳ与新制的二(3,5-二甲基苯基)膦烷发生构型保持的取代反应,得到双膦配体(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二甲基苯基)膦(Ⅷ)。以乙酰基二茂铁计Ⅷ的总收率达19.5%,手性高效液相色谱分析其ee值达95%。     

一种有效制备2-(2-羟基苯基)-2-氧乙酸乙酯的方法

以环己酮和乙醛酸乙酯为原料,首先经酸性催化的Aldol缩合得中间体2-羟基-2-(2'-氧环己基)乙酸乙酯(Ⅶ),接着Ⅶ在碘酸-二甲基亚砜(HIO3-DMSO)体系下氧化、芳构化制得2-(2-羟基苯基)-2-氧乙酸乙酯(Ⅰ)。得到的最佳工艺条件为:以三氟乙酸为催化剂,n(乙醛酸乙酯)∶n(环己酮)=1∶10时,Ⅶ的收率为65.4%;氧化、芳构化反应中,n(HIO3)/n(Ⅶ)=2.0时,产物Ⅰ的收率为60.0%;对Ⅰ的结构进行了1HNMR,13CNMR和MS表征。     

1-[3-（三氟甲基）苯基]-2-丙酮合成的研究

以间-溴三氟甲苯为原料,经格氏反应和氧化反应合成1-[3-（三氟甲基）苯基]-2-丙酮。反应优化条件为：溴化亚铜为催化剂,反应时间3h,反应温度5℃,氧化时n（重铬酸钠）：n（浓硫酸）=1：4。在此优化条件下。总收率82．3％。产物结构经IR和^1H NMR确证。     

氨噻肟酸的合成

4-氯乙酰乙酸乙酯经亚硝酸异丙酯肟化、硫脲环合一步反应制得去甲氨噻肟酸乙酯。反应条件为:n(4-氯乙酰乙酸乙酯)∶n(亚硝酸异丙酯)=1∶1.05,肟化反应温度为10~12℃,肟化反应、环合反应时间分别为22、3.5h。去甲氨噻肟酸乙酯经甲基化、水解反应后得到氨噻肟酸,总收率46.3%(以4-氯乙酰乙酸乙酯计)。产物经1HMNR表征,符合结构特征。