2-氨基-3,5-二溴二苯甲酮的合成工艺

实验以苯和邻氨基苯甲酸为原料,经C-酰基化得2-氨基二苯甲酮,再溴化合成目标产物2-氨基-3,5-二溴二苯甲酮。研究了工艺条件对反应的影响。2-氨基二苯甲酮的适宜工艺条件为:反应温度80℃,反应时间9～10h,n(苯)∶n(邻氨基苯甲酸)=8∶1,收率可达63.1%,纯度为98.9%。2-氨基-3,5-二溴二苯甲酮的适宜工艺条件为:反应温度38～42℃,反应时间2～2.5h,n(2-氨基二苯甲酮)∶n(溴素)=1∶2.5,收率可达86.0%,纯度为95.5%,熔点为97.1～97.8℃。     

3-硝基-4-羟基-6-溴喹啉的合成

报道了以邻氨基苯甲酸为起始原料,首先经乙酰化、溴化、酰胺水解"一锅法"反应合成2-氨基-5-溴苯甲酸,又经缩合及环合反应合成3-硝基-4-羟基-6-溴喹啉,最后用三光气作为氯化试剂合成3-硝基-4-氯-6-溴喹啉的工艺。优化了2-氨基-5-溴苯甲酸的溴化工艺条件,探讨了缩合反应和环合反应的机理,并对缩合反应、环合反应和氯化反应的工艺条件进行了优化。较佳工艺条件为:1)n(2-乙酰氨基苯甲酸)∶n(Br_2)=1∶1.1;2)n(2-氨基-5-溴苯甲酸)∶n(硝基甲烷)∶n(氢氧化钾)=1∶3∶2.1,反应温度20℃,反应时间4.0 h;3)n(5-溴-2-((2-硝基亚乙基)氨基)苯甲酸)∶n(醋酸钾)=1∶1.1,反应温度110℃;4)n(三光气)∶n(3-硝基-4-羟基-6-溴喹啉)=0.35∶1。优化后,6步反应的总收率45.69%,产品纯度98.6%。     

4-氯-3-氟甲苯和4-溴-3-氟甲苯的合成

以红色基GL(邻硝基对甲苯胺)为原料,采用“高温”重氮化反应分别经Sandmeyer反应、还原反应和Schiemann反应可制得纯度≥99．9%(GC)的4-氯-3-氟甲苯和纯度≥99．0%(GC)的4-溴-3-氟甲苯,总收率分别为33．8%和33．9%。其中重氮化氯代反应的最佳反应条件为:反应温度50℃,反应时间2．5h,n(红色基GL):n(CuCl)=1:0．55,保温温度70℃;重氮化溴代反应的最佳条件为:反应温度50℃,反应时间4h,n (红色基GL):n(CuBr)=1:0．60,保温温度60℃。产物经IR和GC-MS验证符合预期结构。此“高温”重氮化法可扩大至中试生产。     

2-溴-4-硝基苯甲醚的合成

以对氟硝基苯为原料,N-溴代丁二酰亚胺(NBS)为溴化试剂,在碘催化下发生溴化反应,再通过亲核取代反应制备得到2-溴-4-硝基苯甲醚,收率44.3%。考察了催化剂用量、反应温度和投料比对溴化、醚化反应收率的影响。适宜的反应条件为:溴化、醚化反应温度分别为20℃和50℃;m(对氟硝基苯)∶m(碘)=1∶0.015,n(对氟硝基苯)∶n(NBS)=1∶1.15,n(3-溴-4-氟硝基苯)∶n(甲醇钠)=1∶1.1。     

2-羟基-3-三氟甲基吡啶的合成

以2-氯烟酸为原料,经氟代、水解制备得到目标化合物,收率66.3%。考察了反应时间、反应温度、投料比分别对氟化反应、水解反应的影响。适宜的反应条件为:氟化反应时间为12h,氟化反应温度为60℃,n(2-氯烟酸)∶n(SF_4)=1∶6;水解反应时间为8h,水解温度为70℃,n(2-氯-3-三氟甲基吡啶)∶n(KOH)=1∶2.5。     

尿素法合成甲苯-2,4-二氨基甲酸丁酯

以尿素为羰基化试剂,2,4-二氨基甲苯(TDA)和正丁醇为原料,在不同催化剂作用下合成了甲苯二异氰酸酯的前体甲苯-2,4-二氨基甲酸丁酯(BTDC),考察了催化剂种类和反应条件对BTDC合成反应的影响。实验结果表明,γ-Al2O3催化剂对该反应具有较高的活性,适宜的催化剂焙烧温度为500℃。采用上述催化剂,适宜的反应条件为:反应温度200℃,反应时间6 h,催化剂用量(基于TDA的质量)为30%,n(TDA)∶n(尿素)∶n(正丁醇)=1∶5∶65。在此条件下,TDA的转化率为95.3%,BTDC的收率为70.5%。通过液相色谱-质谱联用技术推测了反应路径。     

聚乙二醇催化合成6,6-二溴青霉烷酸

以 6 氨基青霉烷酸 (6 APA)为原料 ,以二氯甲烷为溶剂 ,在聚乙二醇 (PEG 4 0 0 )催化剂的存在下 ,经重氮化、溴代合成了 6 ,6 二溴青霉烷酸。通过正交实验得到最佳反应条件为 :n(NaNO2 )∶n(6 APA) =2∶1;m(PEG 4 0 0 )∶m(6 APA) =0 .0 8∶1;n(Br2 )∶n(6 APA) =2 .0∶1;反应温度 8～ 12℃ ;反应时间 4h。在此条件下 ,6 ,6 二溴青霉烷酸的产率为 95 % ,纯度 97% ,并对聚乙二醇的催化机理进行了初步探讨     

2,2′,7,7′-四溴-9,9′-螺二芴的合成

以2-溴联苯的Grignard试剂和9-芴酮反应制备9-(2-联苯基)-9-芴醇,经关环反应制备了9,9′-螺二芴(SBF),并以溴化钠为溴源、过氧化氢为氧化剂、1,2-二氯乙烷为溶剂,通过SBF的氧化溴化反应制备了2,2′,7,7′-四溴-9,9′-螺二芴(TBSBF)。采用质谱、核磁共振对SBF和TBSBF的结构进行了表征,并用高效液相色谱仪测定了SBF和TBSBF的含量;考察了反应物配比、反应时间、反应温度和溶剂种类对氧化溴化合成TBSBF反应的影响。确定了较佳的工艺条件为:n(SBF)∶n(溴化钠)∶n(过氧化氢)∶n(硫酸)=1∶8∶6∶6,溶剂为1,2-二氯乙烷,反应温度20℃,反应时间48h。在此条件下,TBSBF的选择性达到95.1%,产物TBSBF纯度大于98%,收率约为80%。     

对氯苯丙酮的合成研究

在催化剂存在下,以对氯苯甲酸和丙酸为原料合成对氯苯丙酮,考察了缩合反应温度、反应时间、原料配比和催化剂用量等条件对合成反应的影响,确定了最佳操作条件:缩合反应温度140℃,缩合反应时间8h,脱羧反应温度280℃,脱羧反应时间1.5h,n(丙酸)∶n(对氯苯甲酸)=0.45∶0.1,催化剂用量为2g(对氯苯甲酸用量为0.1 mol时).在此条件下,对氯苯丙酮的收率可达到85.68％以上,产品纯度达到99.0％以上.     

2-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶的合成

实验以环戊酮与苄胺为起始原料,经亲核加成、乙酰化、Vilsmeier反应关环合成了第四代抗生素头孢匹罗的重要中间体2-氯-6,7-二氢-5 H-环戊并[b]吡啶,经3步反应制备了2-氯-6,7-二氢-5 H-环戊并[b]吡啶。合成中间产物N-亚环戊基苄胺的较佳条件为:反应温度为117～121℃,n(苄胺)∶n(环戊酮)=1∶1.02,回流反应时间为40min;合成中间产物N-环戊烯基-N-苄基乙酰胺的较佳条件为:加料温度0～5℃,反应温度25℃,n(苄胺)∶n(乙酸酐)=1∶1.1,反应时间14h;合成2-氯-6,7-二氢-5 H-环戊并[b]吡啶的条件为:三氯氧磷加料温度0～5℃,回流反应时间15h,水解温度为40～45℃。三步反应的总收率为45.9%,产品结构经1 H NMR和LC-MS确证。