过程分析技术（PAT）及其在原料药结晶过程的应用与展望

过程分析技术（Process Analytical Technology,PAT）可以实时在线监测原料药结晶过程的变化，通过对结晶过程的控制，从而保证工艺连续性和质量稳定性。首先，系统介绍了PAT概念、类型、工具及其特征；其次，综述了PAT在原料药结晶过程中的典型应用；最后，总结了PAT应用于原料药结晶过程控制的优势以及展望。     

农药生产中的工业结晶技术

结晶是农药生产过程中一个重要的环节,对结晶过程的设计、控制和优化将决定农药晶体产品的晶型、纯度以及粒度分布等性能。从农药多晶型、产品粉体性能以及结晶操作方式选择等方面阐述了工业结晶对农药产品质量的影响。创新农药的晶型研究以及连续结晶技术将会成为未来农药研发和生产的重要发展方向。     

依鲁替尼4种晶型的制备、表征与稳定性研究

制备了依鲁替尼的4种晶型（晶型A、晶型B、晶型C和假多晶型苯甲醚溶剂化物）,采用粉末X-射线衍射分析、红外光谱分析、热分析技术对依鲁替尼4种晶型进行了固相表征,并通过混悬实验筛选出稳定晶型。结果表明,依鲁替尼4种晶型的理化性质存在明显差异,无溶剂晶型间的稳定性关系为：晶型A > 晶型C > 晶型B,晶型A为热力学稳定晶型。     

药物多晶型的研究进展

多晶型研究是制药领域的一个研究热点,而多晶型体系的分子组装规律及其控制手段是最为关键的研究内容。介绍了多晶型的分子组装规律,即成核理论（包括经典成核理论以及新兴的二步成核理论）,以及多晶型的调控方法,并重点介绍目前新型的调控手段（如离子液体、模板剂以及微通道技术等）。此外,结合药物晶型转化的实际案例,说明晶型转化技术在药物产品质量调控中的重要作用。     

赤藓糖醇在水中的结晶热力学及结晶过程研究

采用合成法测定了赤藓糖醇在水中的溶解度,并用修正的Apelblat方程和λh方程对其进行了关联,模型预测精度均可满足工业应用,采用修正的van’t Hoff方程和Apelblat方程计算了赤藓糖醇在水中的溶解焓、熵和吉布斯自由能;基于实验测定的结晶热力学数据,采用FBRM-PVM对赤藓糖醇冷却结晶过程进行了研究,研究结果为赤藓糖醇工业结晶过程的工艺优化和结晶设备的设计提供重要的基础数据。     

不同降温速率下棕榈仁油结晶特性的对比分析

用在线监测设备PVM和FBRM及偏光显微镜,XRD及查式扫描量热仪（DSC）对不同降温速率下棕榈仁油的结晶特性进行了对比分析,得到不同降温速率下棕榈仁油（PKO）的结晶特征,丰富了油脂悬浮结晶分提过程研究的资料。PKO作为天然油脂存在同质多晶,实验发现当降温速率低于4 K/h时结晶产品接近文献中描述的β型表观特征,当降温速率高于8 K/h时结晶产品形态接近为β'型表观特征。通过对产品的晶型及DSC热分析,发现不同降温速率下的产品熔点及晶体特征表现不同,也为悬浮结晶分段降温的参数设定提供了一定的应用参考价值。     

近红外光谱法在药物多晶型定量中的研究策略

为建立可靠、准确的药物多晶型定量研究方法，根据国内外晶型研究指导原则和NIRS分析技术重要标准及实际研发工作经验，从代表性样本集的制备、NIRS建模、方法验证等方面，对多晶型定量研究的关键问题进行系统的分析与探讨研究，解决近红外光谱(Near Infrared Spectroscopy, NIRS)分析技术在多晶型定量研究中的应用问题，对后续制药企业应用NIRS法进行产品质量控制提供参考，通过综述NIRS在药物多晶型定量研究中方法开发和验证的基本策略，提供科学的NIRS多晶型定量研究思路。     

药物共晶多晶型的研究进展

药物多晶型现象是影响药物稳定性和疗效的重要因素。近年来,越来越多的共晶体系被发现存在多晶型现象,而且不同晶型的共晶也表现出了性能上的差异。共晶多晶型的研究也因此受到了越来越多的关注。综述了近几年有关药物共晶多晶型的报道,解释了共晶多晶型的概念,并对其进行了分类（合成子多晶型、堆积多晶型、构象多晶型以及互变异构多晶型）,重点介绍了目前共晶多晶型的筛选方法。此外,强调了共晶药物由于晶型不同而引起的性能差异。     

过程分析与药品生产

美国食品药品管理局（FDA）已以指导文件的方式向制药工业发出通知，支持将过程分析技术（PAT）作为现行生产质量管理规范（cGMP）的开创性组成部分。FDA指出，质量不是在产品中检验出来的，而是在过程中形成的，或者是由过程设计决定的。为此，FDA决定通过更好地了解和控制生产过程实施管理监督。     

红外光谱技术在药物多晶型分析中的应用

概述了药物多晶型的概念和基本特点,通过红外光谱分析技术具有速度快、不破坏样品、不需试剂和在线测定的优势等特点,对近年来国内外采用红外光谱技术在药物多晶型鉴定方面的应用文献进行研究,整理、分析与总结,详细介绍了漫反射傅里叶变换红外光谱法、近红外光谱法和显微红外法在药物多晶型的应用和未来的发展方向。     

寡聚核苷酸对茶碱晶型的调节作用

有机晶体多晶型调控的规律研究对于医药、燃料、农药等行业具有重要意义。茶碱是一种甲基嘌呤类似物,具有I、II、III、IV和M 5种多晶型。由于腺嘌呤核苷与茶碱结构具有相似性,研究了腺嘌呤核苷组成的寡聚核苷酸对茶碱溶液结晶过程的影响。结果表明采用寡聚核苷酸d（A₁₀）、d（A₂₀）为添加剂,能够显著影响乙醇-水体系降温结晶过程中茶碱多晶型的形成,促进M晶型生成。分子模拟计算揭示了腺嘌呤碱基组成的核苷酸片段与茶碱M晶型重要晶面之间的相互作用能最强,正是这种强相互作用促进了茶碱结晶过程中M晶型的生长。     

头孢克肟溶析结晶过程球形生长机理探究

采用溶析结晶制备得到头孢克肟的球形结晶,通过对结晶温度、溶质浓度以及盐酸滴加速率等过程参数的考察,提高了产品的流动性、粒度分布及堆密度等参数。针对球形晶体稳定性方面存在的问题,在结晶过程中不同时间点取样分析,确定了过程中无定形的存在及最终产品的晶型。根据实验现象推测头孢克肟在溶析结晶过程中的生长机理,并通过各种表征手段（X射线粉末衍射、扫描电子显微镜等）证明头孢克肟球形结晶的形成是通过内核上多方向的发散生长,而不是通过细晶的聚结。通过在低过饱和度下加入晶种的方式,抑制了结晶过程中无定形的形成,提高了球形晶体的稳定性。     

熔融结晶的过程强化

熔融结晶作为一种绿色高效的分离技术具有选择性高、能量消耗低、无须溶剂参与等优势,但在结晶理论研究、连续化生产、专用结晶器设计和工业放大等方面仍面临挑战。熔融结晶分离效率受物系性质、原料纯度和晶体生长速率限制。因此,熔融结晶过程的合理设计和过程优化对提高熔融结晶技术的能量和过程效率具有重要意义。基于熔融结晶技术在化工分离过程中的实际需求和应用前景,从熔融结晶过程工艺优化、晶体层生长表面设计、过程工艺耦合三方面论述熔融结晶过程中晶体成核、生长的强化方式,为达到高效率、低能耗的熔融结晶分离过程提供可行性指导。最后,概述了目前熔融结晶技术的主要研究焦点并对发展方向进行了展望。     

超临界流体构筑微粒技术作为药物制剂研发平台的应用

在药物递送系统的研发和应用过程中,制备结构可控的微粒药物制剂是重要且有效的方式。本论文阐述了超临界流体构筑微粒技术在药物递送系统创新的应用,包括纳微米级药物微粒、药物多晶型控制和复合粒子制剂。总结了不同类型的超临界流体工艺特点及其粒子微观结构调控的机理。基于热力学和流体动力学两因素,利用超临界流体构筑微粒技术调控构筑药物活性成分的微观结构,包括粒度、晶型、晶习和粒度分布。     

反应结晶制备硼氢化钾

针对Schlesinger法生产碱金属硼氢化物工艺存在的结晶母液循环成本较高和副产物累积导致产品质量降低等问题,设计开发了反应结晶制备硼氢化钾这一过程,用于处理生产过程中的结晶母液,以提高硼氢化物收率,同时生产出具备一定经济效益的硼氢化钾。采用了容量分析中的碘量法、光学显微镜分析技术和马尔文粒度分析仪、X射线粉末衍射仪等设备,考察了反应结晶过程各项因素对最终产品性质的影响。结果表明：控制反应物质的量之比为1.05~1.10,反应温度为50℃,降温速度10℃·h^-1,养晶温度0℃,可以得到符合行业标准的硼氢化钾产品。     

微流体结晶应用的最新进展

介绍了微流体的特点与应用,重点总结了微流体结晶在高通量筛选蛋白质结晶条件、观测结晶成核和生长的动力学、探测多晶型、测量物质温度-浓度的溶解度相图等方面的应用,并对微流体结晶在将来所能应用到的领域做出了展望.     

新技术增强了过程化学的能力（三）过程分析将成为药品生产的新目标

美国食品药品管理局（FDA），已以指导文件的方式向制药工业发出了通知，支持将过程分析技术（PAT）作为现行生产质量管理规范（cGMP）更广泛的开创性组成部分。FDA断言，质量不是在产品中检验出来的，质量应该是在过程中形成的，或者是由过程设计决定的。为此，FDA决定通过更好地了解和控制生产过程实施管理监督。这种做法是必要的，是建立在科学和风险评估基础之上的。[第一段]     

添加剂对氨基酸多晶型溶液结晶过程影响的研究进展

氨基酸的不同晶型往往表现出不同的理化性质和药用效果。因此通过调控氨基酸多晶型溶液结晶过程得到目标晶型非常重要,其中添加剂对不同晶型的影响直接且有效,是控制晶型生产常采用的手段。本文综述了不同种类添加剂对氨基酸多晶型溶液结晶过程的影响。首先,以水溶液中不能直接得到的甘氨酸γ晶型为例,阐明了酸、碱和无机盐对其成核的促进作用,从电荷补偿角度分析了该类添加剂对不同晶型生长过程的影响机理。其次,阐述了tailor-made添加剂对氨基酸晶体形态和晶型的调控作用,重点分析了不同结构的tailor-made添加剂对晶型转变的影响规律。介绍了醇-水等混合溶剂对不同氨基酸多晶型结晶过程的选择性影响。最后,在以上分析的基础上,对通过添加剂分子设计制备不同目标晶型进行了展望。     

农药生产中的工业结晶技术

在农药生产过程中,结晶是其关键关节,怎样设计结晶的过程,并对其进行调控以及优化的方案会直接影响到农药晶体的晶型,同时还会决定其自身所具备的各类性能。应当不断地改革并创新农药晶型的研究工作,深入分析工业结晶技术,设定好我国未来农药研发的发展方向,尽可能满足人们对于农产品的增长需求,整合并引进高新的技术,开发农作物保护的化学药品,使得其农作物可以避免遭受杂草以及病虫等的侵害。合理的使用农药,利用工业结晶技术,最大限度地提升农药的药效,降低各类不良的副作用,切实保障农药的品质。     

炸药的熔化分析

炸药熔化分析是属于炸药合成、生产及混合炸药加工工艺的基础研究工作。本文研究了炸药在加热过程的升华、分解和熔化;冷却过程的结晶形态、结晶成长速度、多晶型转变和元锥光镜检等特征。于炸药定性分析;研究测定炸药相图;测定纯度和多晶型中进行应用。并详细研究1~#、3~#、4~#、TNT、PETN、HMX、NH_4NO_3和R盐等八种炸药特征。