HIV-1抑制剂依曲韦林的合成

为了解决依曲韦林(Ⅰ)目前合成工艺中普遍存在的成本高问题,采用Joshi-Maikap合成策略以更佳的工艺条件合成得到Ⅰ:原料2,4,6-三氯嘧啶(Ⅱ)和3,5-二甲基-4-羟基苯腈(Ⅲ)在N,N-二异丙基乙胺作用下于1,4-二氧六环中发生嘧啶环C-4亲核取代反应得到中间体Ⅳ,收率为82.3%;Ⅳ与对氨基苯腈于N-甲基吡咯烷酮中发生嘧啶环C-2亲核取代反应得到中间体Ⅴ,收率为61.7%;Ⅴ与氨水于1,4-二氧六环中发生嘧啶环C-6亲核取代反应得到中间体Ⅵ,收率为84.5%;Ⅵ与液溴于二氯甲烷中发生溴代反应得到Ⅰ,收率为81.3%.四步反应的总收率由文献报道的30.4%提高到34.9%.中间体和产品的熔点、质谱和核磁数据均与文献报道数据吻合.     

HIV-1 gp41蛋白与其抑制剂NB-2的结合模式

为了设计以HIV-1跨膜蛋白gp41为靶点的抑制剂,采用分子对接、分子动力学模拟及自由能计算方法研究了gp41与其抑制剂NB-2的结合模式,利用从头药物设计方法,通过改造NB-2的结构,设计了有效的gp41选择性抑制剂,并用分子对接方法评价了这些新化合物的结合模式和能力.从分子对接结果得到2种主要的NB-2与gp41的结合模式.分子动力学模拟和自由能计算结果表明,结合模式1优于模式2,所以模式1是比较合理的结合模式.从结合模式1出发设计了103个新的化合物,这些化合物具有已知gp41抑制剂所没有的结构特征且大部分化合物比NB-2与gp41的结合自由能低.得到的结合模式合理解释了NB-2与gp41的相互作用.     

具有Beddington-DeAngelis感染函数的时滞HIV-1模型稳定性

利用特征方程和稳定性理论,研究了一类具有Beddington-DeAngelis感染函数的时滞HIV-1模型的动力学性质,得到了无感染平衡点全局稳定和感染平衡点局部渐近稳定的充分条件.     

HIV-1辅助受体的研究进展

综述了HIV辅助受体研究的新进展,特别是有关细胞嗜性、CXCR4在介导病毒进入细胞中的作用、gp120与CXCR4的作用区域、CCR5的结构及其在介导病毒进入细胞中的作用、gp120与CCR5的作用区域。人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染细胞时,病毒先附着在细胞表面的CD4分子上,除CD4外,还需要辅助受体的帮助病毒才能进入细胞,其中两种主要的辅助受体是CXCR4和CCR5。通过对HIV辅助受体的研究可为研制抗艾滋病新药提供更多的理论依据。     

HIV-1蛋白酶与TMC114结合口袋内水分子作用的研究

水分子在生物分子的稳定、动力学和功能方面发挥着重要作用。采用3ns分子动力学模拟,从不同侧面系统地研究了H IV-1蛋白酶与其抑制剂TMC114结合口袋内的五个水分子的功能作用。结果表明:水分子可以保持PR-TMC114的动力学和结构以及绑定特性的稳定;复合体的晶体结构和平均结构的比较表明W at301、W at2和W at5在分子动力学模拟过程中是守恒的;对氢键的分析证实W at301可以稳定PR与TMC114抑制剂柔性区域的结构,并且W at2和W at5能增强活动位点的稳定性。     

蛋白酶体抑制剂MG132诱导KG-1细胞凋亡的机制研究

研究蛋白酶体抑制剂MG132对人急性髓性白血病细胞株KG-1的致凋亡作用及其对细胞内信号传导因子NF-kB与凋亡蛋白PARP表达的影响.采用（CK-8法检测MG132对KG-1细胞增殖的抑制作用;利用Hoechst33342染色法,从形态学上观察凋亡的KG-1细胞;Western blot检测NF-kB活性及与凋亡相关的蛋白变化情况.CCK-8法检测结果表明,MG132能明显抑制KG-1细胞生长,并呈现时间依赖性和浓度依赖性;Hoechst染色和Western blot检测实验证明,MG132诱导KG-1细胞发生凋亡的同时,NF-kB活性明显降低,细胞凋亡蛋白PARP降解为P89蛋白.以上结果显示,MG132能诱导KG-1细胞凋亡,其机制可能与MG132抑制NF-kB信号转导通路,下调NF-kB表达继而增加凋亡蛋白PARP剪切有关.     

DFT和ABEEM方法研究HIV-1 PR活化位点的化学性质

应用密度泛函理论计算并研究了HIV-1 PR活化位点的硬度、软度、化学势和电负性,分析了酶-水络合物、酶-抑制剂络合物及酶-抑制剂-水络合物的性质.在密度泛函方法研究的基础上,应用原子-键电负性均衡方法(ABEEM)计算研究了活化位点的电荷分布和Fukui函数值,分析了活化位点的化学性质,本研究也支持HIV-1PR的水解反应应有水分子的参与.     

用支持向量机预测HIV-1整合酶抑制剂活性

HIV整合酶可催化病毒复制周期中的整合过程,即将HIV反转录产物cDNA整合入宿主基因组,它是病毒复制过程中不可缺少的酶,也是抗HIV药物设计的重要靶点.构建嘧啶酮类(pyrimidones)HIV-1整合酶抑制剂定量构效关系模型,有助于进一步了解影响抑制剂活性的结构因素.本文应用CoMFA软件计算了68个化合物的拓扑、分子极化、亲水性等结构参数,用所选的结构参数作为支持向量机(support vector machine,SVM)的输入,建立起非线性的支持向量机回归模型.研究表明:支持向量机算法与分子结构参数的有机集成,可为HIV整合酶抑制剂的结构与活性数据建立起预测模型,为抗HIV药物设计提供生物学信息.     

酵母细胞表面展示HIV-1 gp41用于血清中抗体的检测的研究

以Hexa-His和Flag为标签,利用酵母表面展示技术将HIV-1囊膜蛋白gp41展示于酿酒酵母(Saccharomycws cerevisiase)细胞MT8-1表面.流式细胞测定结果表明His标签成功展示于重组酵母细胞MT8-1/pICAS-His和MT8-1/pICAS-His-gp41表面;活性的gp41成功展于重组酵母MT8-1/pICAS-His-gp41表面,荧光显微镜观测结果表明了这一点;Flag标签可以在TM8-1/pICAS-Flag表面检测到,但Flag和gp41均不能在MT8-1/pICAS-Flag-gp41表面检测到活性.利用展示在酵母表面的gp41蛋白建立酵母细胞CbELISA体系,可成功用于检测单克隆抗体,其浓度达到了10 ng/mL,此体系可用于检测血清中的抗体.     

杀微生物剂的制剂研究

概述了杀微生物剂的研究现状,重点阐述其制剂研究的意义、主要内容、大体步骤及相关评价,指出现阶段制剂研究的当务之争是选择使用者可接受的载药体系,并且基于TPP研究的微生物剂在临床试验中更有成功的可能。     

HIV-1整合酶活性检测方法的研究进展

HIV-1整合酶介导病毒DNA与宿主染色体的整合,是病毒复制周期中必不可少的环节,抑制整合酶能有效阻止病毒在体内复制.同时,人体细胞中无整合酶的功能类似物,因此,整合酶是抗HIV-1的理想靶点.近年来,整合酶活性的体外检测方法得到快速发展,并广泛应用于整合酶活性检测、反应机理研究及整合酶抑制剂的体外筛选等研究中.本文综述了整合酶活性检测方法的研究进展.     

预应力网格结构的研究

为了便于选择最优的建筑结构,阐述了预应力网格结构的概念、种类、布索方式、力学特征;详细论述了预应力网格结构的计算理论和优化设计的现状,并对今后的预应力网格结构理论研究和优化设计以及应用前景 进行了展望．     

我国城市交通发展特征分析

以详实的数据从交通工具、道路交通基础设施、居民出行等3个角度对我国城市交通发展特征进行了分析．研究结果显示,我国城市机动车保有量保持快速增长,车型结构向客运方向发展,特别是小客车比例越来越大;而自行车经过快速发展以后,20世纪90年代中期以后呈现下降的趋势;公共交通逐渐得到重视,客运量得到稳步发展;而道路交通基础设施按照新建和扩建并举的模式发展,但增长速度比较缓慢;城市居民出行次数随城市规模增大而减小,但随社会经济发展而呈现增长趋势,出行结构则越来越向个体快速交通方式转变．     

自适应有源消声次级源安装角度优化试验与研究

针对一个基于Filtered-xLMS算法并应用M序列的在线自适应有源消声控制系统,研究了发动机排气管道有源消声控制中次级声源安装角度对消声效果的影响．通过改变次级声源的安装角度,在线检测其消声效果,实验验证了这种理论方法的有效性．最后得出如何优化次级声源的安装以改善发动机排气管道的消声效果．     

内燃机废气再循环率评价方法的试验研究

为了寻找一种简单、可靠且经济的废气再循环（EGR）率评价和检测方法以实现对内燃机的NO_x排放的闭环控制,通过内燃机台架实验对儿种内燃机EGR率的评价方法的差异进行了分析,探讨了基于排气温度评价EGR率及实现NO_x闭环控制的可能性.实验结果表明,在指定的实验工况下,各种评价方法产生的EGR率数值有差异,最大差值达8%,但变化趋势一致.     

基于密度泛函理论的细胞色素P450 1A2抑制剂的定量构效关系

在B3LYP/6-31G＊水平上采用高斯09全优化计算了50个P450 1A2抑制剂的量子化学参数,应用基于预测的模型变量选择方法（VSMP）选择描述子最佳子集,建立了最高轨道占有能（EHOMO）和分子体积（Vm）与萘、内酯衍生物及其他化合物对细胞色素氧化酶P450 1A2抑制剂的两变量线性QSAR模型,结果表明：所选的2个分子结构描述符与50个抑制剂的活性之间具有很强的线性关系（相关系数r2=0.907 0）和内部预测能力（留多法交叉验证相关系数q2=0.751 7）。同时,将50个化合物分成奇数集和偶数集各自进行筛选建模,并彼此进行外部预测,对全部样本集、奇数集和偶数集样本模型进行了y-Randomization检验,结果表明描述符EHOMO和Vm建立的模型均非常稳定并具有很高的预测能力。     

基于电网N-1数据反演交流电网中直流电流分布的土壤等效电阻模型研究

为了解决直流偏磁研究中无法准确建立土壤模型的问题,提出了一种基于电网N-1原则将电网多次多点测量数据与仿真计算相结合的土壤等效电阻模型建模方法,用以计算交流电网中的直流电流分布数据。该方法在已知交流系统网络参数的情况下,通过依次开断建模范围内两变电站间的交流输电线路,测得多组交流电网中直流电流的分布数据,利用矩阵运算或遗传算法反演土壤等效电阻模型。针对某直流接地极近区交流电网建立土壤等效电阻模型仿真算例,分析计算在直流输电系统单极大地运行情况下,该地区交流电网中直流电流的分布情况。结果表明,采用土壤等效电阻模型所得的计算结果能够逼近实际数据,且模型受交流系统拓扑结构的影响较小,能够在土壤构成复杂的情况下,保持计算误差在允许的范围内。仿真算例进一步验证了土壤等效电阻模型建模方法的正确性。基于电网N-1数据反演土壤等效电阻模型的建模方法,避免了复杂的电场计算,无需收集土壤参数且计算结果准确,具有一定的工程实用价值。