普仑司特中间体的合成工艺优化

普伦司特(Pranlukast)是用于治疗哮喘病的白三烯受体拮抗剂类药物。为研究其重要中间体8-氨基-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃的合成,以2-氰基-6-溴-8-硝基-4-氧代-4H-苯并吡喃为起始原料,在水相体系中经1,3-偶极环加成、盐酸酸化,得到中间体6-溴-8-硝基-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃,再经钯/炭催化氢气还原取代反应制得。最终产物经H1-NMR确定。该工艺路线具有反应清洁、成本低廉、操作简单和易于工业化等优点。     

香豆素酰胺荧光探针的合成及金属离子识别性能研究

以间氨基酚为原料,通过五步反应合成了两个香豆素酰胺荧光探针：N-（2-羟乙基）-2-（（4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基）氨基）乙酰胺（C1）和Ⅳ-（3-羟丙基）-2-（（4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基）氨基）乙酰胺（C2）,以’HNMR,13CNMR和质谱对所化合物的结构进行表征。在乙腈中,该类探针对Fe^3＋和Cu^2＋有淬灭作用,其中C2对Cu^2＋具有较高的选择性。     

阿西替尼中间体(E)-6-碘-3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的合成研究

(E)-6-碘-3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1-(四氢-2 H-吡喃-2-基)-1 H-吲唑是阿西替尼的关键中间体,以6-硝基-1 H-吲唑为起始原料,经过碘代、加成、偶联、还原、碘代得到目标化合物。探讨了用微波辐射加热偶联反应的问题,并对各步反应合成条件进行了优化。改进后工艺总收率达42.32%(6-硝基-1 H-吲唑为原料计),收率比文献报道值提高近5%,目标化合物和各中间体经1 H NMR和MS等确证结构。改进后的工艺降低了成本,简单可行,适合工业化生产。     

头孢特仑酸的合成研究

以7-氨基头孢烷酸为原料,于绿色溶媒碳酸二甲酯反应溶剂中,以三氟化硼/碳酸二甲酯络合物为催化剂,与5-甲基四氮唑反应合成了中间体7-氨基-3-[2-(5-甲基-2H-四氮唑基)甲基]头孢烷酸,然后与2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯反应合成了头孢特仑酸。优化条件下头孢特仑酸纯度98.8%,总收率63.8%。该合成工艺具有反应周期短、收率和纯度高、操作简单等优点,适合工业化生产。     

四唑虫酰胺的合成方法

[目的]改进四唑虫酰胺的合成工艺,提高收率。[方法]以环氧氯丙烷和丙酮为起始原料,经环化、脱卤、加成、氯化、水解等反应生成关键中间体1-(3-氯吡啶-2-基)-3-{[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸。该中间体在甲基磺酰氯的作用下与该路线的另一个中间体2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺经酰胺化反应最终得到目标产物四唑虫酰胺。[结果]产物结构经核磁谱图得到了验证。[结论]工艺简单,原料易得,产品容易提纯,总收率达26.84%,适应工业化生产。     

6-氟-色满-2-羧酸的合成

对-氟苯酚与硫酸二甲酯进行酚甲醚化得到对-氟苯甲醚,然后在AlCl3催化下与顺丁烯二酸酐进行Friedel-Crafts酰基化,进一步去甲基化得到4-（4-氟-2-苯酚）-4-氧代-2-丁烯酸,在碱性条件下,经自身环化得到6-氟-4-氧代-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸,关环步骤的收率为81％;最后在乙酸介质中,用5％Pd／C催化加氢得到外消旋的6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸。该工艺总收率为51．87％,具有合成路线短、收率高、原料易得、条件温和、操作简单的特点,适宜工业化生产。     

盐酸头孢唑兰的合成研究

盐酸头孢唑兰是第四代头孢菌素类抗菌素.以7h氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料,经硅烷化反应后,与1-三甲基硅基咪唑并[1,2-b]哒嗪氢盐酸盐反应,得到中间体3-氨基-3-[(3-咪唑并[1,2-b]哒嗪)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐(7-ACP),然后与(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯进行缩合反应,得到盐酸头孢唑兰.反应条件优化后总收率可达25％,产品纯度在98％以上.     

6-氟-4-氧代-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的合成

以对氟苯酚为原料,经酚羟基甲基化、与顺丁烯二酸酐发生傅-克酰基化反应、在碱性条件下迈克尔加成环合,合成6-氟-4-氧代-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸.研究了环合反应条件,得到了最佳反应条件:以10%NaHCO3为催化剂,回流温度下,反应时间15min环合为最佳.总产率78%.     

非达司他中间体的酶法拆分

(2S)-6-氟-3,4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸是合成非达司他(一种口服醛糖还原酶抑制剂)关键中间体。该研究使用脂肪酶Novozym 435,对(±)-6-氟-3,4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸甲酯进行拆分,并对拆分反应条件进行了优化,确定了拆分的最适反应条件:乙腈-水溶液为溶剂,V(水)∶V(乙腈)=1∶4,m(酶)∶m(底物)=1∶10,在pH=7.0,温度40℃,时间为6 h条件下,得到的(2S)-6-氟-3,4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的总收率为32.5%,对映体过量值为92.1%,为非达司他的制备提供了一条可行途径。     

艾代拉里斯中间体(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氟-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮三氟乙酸盐的合成及晶体结构表征

以2-氨基-6-氟苯甲酸和L-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸为起始原料,经环合反应,得到(S)-(1-(5-氟-4-氧代-4H-苯并[d][1,3]-嗪-2-基)-丙基)氨基甲酸叔丁酯;再与苯胺发生胺酯交换反应,得到(S)-(1-(5-氟-4-氧代-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-丙基)氨基甲酸叔丁酯;最后在三氟乙酸的作用下,脱Boc保护基、成三氟乙酸盐,即得标题化合物。其结构通过红外光谱、核磁共振氢谱、X-单晶衍射分析进行表征。     

新型杀菌剂氟噻唑吡乙酮的合成

[目的]改进合成工艺,缩短合成路线,提高总收率。[方法]以4-哌啶腈和氯代乙酰氯为起始原料,经酰胺化反应得到1-(2-氯乙酰)-4-氰基哌啶、然后与3-甲基-5-三氟甲基吡唑和硫化氢气体生成关键中间体1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-硫代甲酰胺哌啶;以1,3-二氯丙酮为原料,在氯化氢存在下与亚硝酸叔丁基酯反应生成3-氯-N-羟基-2-氧代-丙胺氯,然后与2,6-二氟苯乙烯环化得到关键中间体2-氯-1-[5-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氢异唑-3-基]乙酮。最后2-氯-1-[5-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氢异唑-3-基]乙酮与1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-硫代甲酰胺哌啶反应得到目标产物氟噻唑吡乙酮。[结果]经1H NMR手段鉴定,产品结构与氟噻唑吡乙酮结构一致,总收率28.4%。[结论]该工艺简单经济,条件温和,适合工业化生产。     

回归正交优化头孢菌素中间体7-DTMC合成工艺

7-对甲苯硫亚氨基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧基酸二苯甲酯（7-DTMC）是合成甲氧头孢菌素关键中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（7-MAC）的重要中间体。采用7β-氨基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸二苯酯（7-DAMC）为原料,以对甲基苯硫氯（TSC）为氨基保护试剂,二氯甲烷为溶剂,1,2-环氧丙烷为催化剂和4分子筛为脱水剂剂反应制备得到7-DTMC。本文主要探讨了反应温度、反应时间、物料配比、催化剂用量等因素对反应的影响,并通过二次回归建立了数学模型,确定了合成7-DTMC的最佳工艺条件。在此基础上合成的产品收率89.71%,HPLC纯度99.34%。产品结构经1H-NMR和FT-IR表征确认。     

抗肿瘤药物恩曲替尼的合成工艺优化

改进了抗肿瘤药物恩曲替尼的合成工艺。以4-氟-2-硝基苯甲酸为起始原料,经酯化反应、亲核取代、还原、亲核加成、三氟乙酰基保护、水解后得到4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[2,2,2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺基]苯甲酸。2-氟-5-溴苯腈和硼酸三甲酯发生亲核取代,再与3,5-二氟苄溴发生Suzuki偶联反应,经成环后得5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-胺。4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[2,2,2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺基]苯甲酸与5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-胺发生缩合反应,再经脱三氟乙酰基得到目标化合物,纯度99.12%,总产率26.0%(以4-氟-2-硝基苯甲酸计)。相比于文献路线,合成工艺缩短了酰胺的合成步骤,进行了原工艺中价格昂贵的原料(3-氰基-4-氟苯基)硼酸的合成,节约了成本,优化了多步反应的条件及后处理方法。改进后的合成路线具有原料易得、操作简便、产率高的特点,更适合工业化生产。     

达比加群酯中间体的合成工艺改进

本文以3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸为原料,在亚硫酸氢钠作用下与氯乙醛环合得到2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2),2与对氨基苯腈和3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯在CDI作用下,碱性条件缩合得到达比加群酯中间体3-[[2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(3)。制备3的反应步骤短,条件温和,精制品收率80. 4%。     

双苯并吡喃酮1，3，4-噁二唑基哒嗪酮衍生物的合成

以DMF为溶剂,碳酸钾为催化剂,2-（2H-苯并吡喃-2-酮-3基）-5-巯基-1,3,4-噁二唑与4,5-二氯-2-苄基-哒嗪-3-酮于125℃反应6 h,合成了4-｛2-[（2H-苯并吡喃）-2-酮]-1,3,4-噁二唑-5-硫醚｝-2-苄基-5-｛2-[（2H-苯并吡喃）-2-酮]-1,3,4-噁二唑-5-硫醚｝哒嗪-3（2H）-酮化合物,收率68.6％,其结构经1H NMR、 IR以及元素分析确证。     

3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)的合成

以4-溴-2-乙基苯胺作原料合成中间体3-乙基-2-氨基-5-溴苯甲酸,再与中间体吡唑酸(3-溴-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸)反应合成3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺),对各步反应条件进行摸索。参考以上各步反应条件,分别以4-溴苯胺、4-溴-2-甲基苯胺和4-氯-2-乙基苯胺为原料合成几个类似物具有指导作用,也为类似新药合成的合成提供参考。     

甲氧头孢菌素中间体7-AMCA的合成工艺优化

7β-氨基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸（7-AMCA）是合成甲氧头孢菌素关键中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（7-MAC）的重要中间体。采用7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA）和1-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-5-硫醇（5-MMT）为原料,以乙酸为溶剂,甲磺酸为催化剂,经亲核取代制备得到7-AMCA。本文主要探讨了物料配比、催化剂用量、反应时间和温度等因素对反应的影响,并通过二次回归建立了数学模型,确定了合成7-AMCA的最佳工艺条件。在此基础上合成的产品收率高达93．24％,HPLC纯度98．76％。产品结构经^1H NMR和IR表征确认。     

3-氨基-1H-1,2,4-三氮唑的合成工艺研究

以氨基胍碳酸盐和甲酸为原料,经成盐、酰化、环合反应得到3-氨基-1H-1,2,4-三氮唑.研究优化了反应时间、反应温度、共沸脱水体系以及产品精制溶剂等工艺条件,产品纯度达到99%,收率85%以上.     

7α-甲氧头孢菌素关键中间体7-MAC的合成

以7-氨基-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-DAMC)为原料经缩合和甲氧基化等一系列反应制备得到甲氧头孢关键中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)。实验结果表明合成中间体7-对甲苯硫亚氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧基酸二苯甲酯(7-DTMC)的较佳条件为:n(7-DAMC)∶n(TSC)∶n(环氧丙烷)=1∶3.5∶40,反应时间为3h,反应温度为30℃;产品7-MAC的较佳合成条件为:n(甲醇)∶n(无水AlCl3)∶n(PPh3)∶n(7-DTMC)=230∶1.5∶2∶1,反应温度25℃,PPh3插入反应时间15h,甲氧基化反应时间5h,收率54.17%,HPLC纯度99.15%。产品结构均经1H-NMR和IR表征认证。     

2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺的制备

以甲苯作带水剂,三氮唑和氢氧化钾水溶液反应制备三氮唑钾盐;以氯乙酸甲酯和甲胺为原料制备2-氯乙酰甲胺。再以乙腈为溶剂,使三氮唑钾盐和2-氯乙酰甲胺反应制备目的产物2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺。着重考察了三氮唑钾盐和2-氯乙酰甲胺反应的反应温度、反应时间及其摩尔比对目的产物收率的影响。从而确定了2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺的合成工艺条件为:在乙腈中回流反应,反应时间4 h,n(三氮唑钾盐)∶n(2-氯乙酰甲胺)=1.3∶1;在此条件下,2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺的收率达87.5%。并用1H NMR,MS,IR,元素分析对其结构进行了表征。