红霉素6,9-亚胺醚的合成工艺改进

改进了红霉素6,9-亚胺醚的合成工艺,简化了合成红霉素6,9-亚胺醚的操作流程,降低了生产成本,提高了产品的收率和纯度。以硫氰酸红霉素为原料,经肟化反应、贝克曼重排反应"一锅法"合成了红霉素6,9-亚胺醚。改进后的合成工艺,与原生产工艺相比省略了红霉素肟盐、红霉素肟的过滤和烘干等步骤,收率92.6%,纯度96.8%。     

红霉素6，9-亚胺醚制备的工艺研究

阿齐霉素的药物中间体-红霉素6,9-亚胺醚在工业上是通过红霉素A肟化,然后进行贝克曼重摊反应而得到的产物[1].但是这种工艺步骤繁多,操作复杂.大量含卤易挥发性溶剂的使用对环境产生严重污染.文章通过研究红霉素A肟和硫氰酸红零素A肟盐的贝克曼重排反应机理,对合成工艺做了如下改进:改用硫氰酸红霉素A肟盐为原料,直接进行重排反应.在0℃条件下将产物析出,过滤,洗涤,干燥.得到产品红霉素6,9-亚胺醚.收率为77.4%,纯度达到95%以上,完全符合制备阿齐毒素下一步反应的需要.     

氮红霉素的合成工艺研究

以红霉素E肟(Ⅰ)为原料,经贝克曼重排反应得到6,9-亚胺醚(Ⅲ)后,再经NaBH4/7H2O.CeCl3催化体系还原及水解等步骤最终得到高收率、高纯度的氮红霉素(Ⅴ)。以化合物Ⅰ计算,化合物Ⅴ的收率为91.7%,经HPLC检测纯度为99.2%。此次研究改变了重排反应和还原反应中的催化剂,使整个工艺的收率大大提高,且成本有所下降。     

高效液相色谱法在红霉素A肟贝克曼重排反应中的应用

建立了一种用于重排反应工艺监控和测定红霉素6,9亚胺醚及其相关化合物含量的反相高效液相色谱法,色谱柱为150mm×4 6mm,填料InertsilODS-3,粒径5μm,流动相为V(CH3CN)∶V〔c(KH2PO4)=0 033mol/L缓冲溶液〕=30∶70,流速0 8mL/min,柱温30℃;紫外检测波长205nm。该方法能够在12min内快速准确指认重排产物中化学性质差异较大的6种物质:红霉素A6,9亚胺醚、红霉素A9,11亚胺醚、红霉素A9位内酰胺、红霉素A8位内酰胺、红霉素E肟和Z肟,并且贝克曼重排产物在进样量13～100μg显示良好的线性关系(rA=0 9975;rB=0 9994;rC=0 9930)。     

阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展

以红霉素A为原料经肟化反应、贝克曼(Beckman)重排反应、还原反应和N-甲基化还原反应制备大环内酯类药物阿奇霉素是一条合理的合成技术路线.本文着重评述了阿奇霉素和关键中间体红霉素A(E)肟、红霉素A6,9-亚胺醚、9-脱氧-a-氮杂-9a-类红霉素A的合成方法,提出今后阿奇霉素及其关键中间体合成工艺研究方向和需解决的关键问题.     

红霉素亚胺醚的制备及结晶工艺对环保的影响

经典的阿奇霉素制备工艺分为肟化、贝克曼重排、还原和甲化4步。红霉素6,9-亚胺醚作为制备阿奇霉素重要中间体之一,其制备以及结晶条件的差异直接影响其质量和收率,同时对环保造成一定程度的影响。从环保方面考察制备及结晶工艺的可行性。结果表明,采用红霉素亚胺醚两相反应体系可以降低废水中的COD,结晶时用芳香烃替代水溶性的溶媒,可降低溶媒回收过程中能源的浪费,同时降低能源消耗。     

阿奇霉素的合成工艺研究

以红霉素6,9-亚胺醚为原料,采用硼氢化钾还原,以简单方法制备结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A水合物,然后再将其甲基化得到阿奇霉素,收率为92%,并确定了还原反应的温度、时间、以及甲基化水解反应的试剂和催化剂。     

阿奇霉素合成工艺改进

以红霉素6,9-亚胺醚为起始原料,经亚胺氢化还原和N-甲基化2步反应制备阿奇霉素。还原反应采用Pt/C做催化剂,反应温度为48~52℃,压力为0.8~1.0 MPa;甲基化反应条件:p H为5.0~6.0,38~42℃保温12 h。2步反应采用异丙醇为溶剂,实现了2步反应同溶剂体系制备阿奇霉素,2步收率88.0%,纯度98.7%。     

9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素的合成

阿奇霉素的前体———9 脱氧 9a 氮杂 9a 同型红霉素(AZA)是通过红霉素6,9亚胺醚还原反应和9 脱氧 9a 氮杂 9a 同型红霉素硼酸酯的水解反应得到的。对工艺进行了如下改进:还原、水解两步反应合为"一锅煮"工艺,还原粗品不需分离、提纯,直接进行水解反应;工艺中采用含硼杂质固体分离技术,使用水溶性多元醇加速副产物的水解。改进后的工艺总产率达到89%,w(AZA)=95 5%。     

阿奇霉素合成中硼酸酯水解的研究

对阿奇霉素合成中的两种硼酸酯,即阿奇霉素硼酸酯(AZMB)及其前体氮红霉素硼酸酯(AZAB)的水解进行了比较,AZAB的最佳水解条件为:pH=3.0、水解温度30℃、水解时间30 m in,转化率91.9%;AZMB的水解条件为:pH=2.0,温度30℃、反应时间90 m in,转化率为89.3%。实验表明,AZAB比AZMB更易水解。采用有机酸和无机酸的混合酸代替文献[6]中的无机酸调节水解的pH,可以抑制克拉定糖的酸性降解反应。通过改进后,以红霉素6,9-亚胺醚为原料,阿奇霉素二水化合物的总收率可以达到85%,经HPLC分析,质量分数为98.4%。     

琥乙红霉素的合成研究

以硫氰酸红霉素、琥珀酸酐为起始原料,以丙酮、四氢呋喃混合液为反应溶剂合成琥乙红霉素并寻找适宜的结晶条件。产物经熔点、薄层色谱、红外光谱等方法鉴定,产率达到90%,其生物效价符合药典要求。     

红霉素衍生物中间体红霉素A肟的合成新工艺

以硫氰酸红霉素为原料、盐酸羟胺为肟化剂、三乙胺为碱、甲醇为溶剂“一锅法”合成了新型红霉素衍生物通用中间体红霉素A肟,考察了各条件对反应收率的影响。结果表明,反应最佳条件为：原料配比n（硫氰酸红霉素）：n（盐酸羟胺）=1：8．5,pH=6．5～6．9,温度50～55℃,时间24h,此时收率85.2％;重结晶时,滴水温度40～50℃。产品HPLC分析的质量分数97．8％,并经熔点测定、元素分析、IR和^1H NMR进行确认。与其他肟化工艺相比,产品的生产成本可明显降低。     

缓冲盐溶液反萃分离红霉素A、C的研究

用NaH2PO4-Na2HPO4缓冲盐溶液反萃醋酸丁酯相中的红霉素,以纯化酯相中的红霉素A。分别考察了缓冲盐pH值、相比(体积比)、温度对红霉素A、C反萃取的影响。实验结果表明:随着pH值的增加,红霉素A的反萃率大大减少,红霉素C的反萃率先增加后减小,当pH=8时,酯相中红霉素A纯度最高且损失最低;随着相比(A/O)的增加,红霉素A、C的反萃率及酯相中的红霉素A纯化效果都略有提高,但综合考虑反萃剂用量和红霉素A损失,可知相比(A/O)为2∶1时较优;随着温度的增加,红霉素A、C的反萃率都大大减小,且酯相中的红霉素A纯度略有下降,但因红霉素A反萃损失较少,可考虑在328 K时,反萃2次,除去大量红霉素C的同时损失较少的红霉素A。     

红霉素肟贝克曼重排反应中的构型异构化

碱性条件下红霉素肟容易由E构型转化为Z构型从而达到平衡。但发现同样是在碱性条件下的贝克曼重排反应后,E构型产物的质量分数相对于原料中E肟的质量分数而言提高了,而Z构型产物的质量分数相应降低了,说明在贝克曼重排反应过程中Z构型异构化为了E构型。该异构化现象的发现为控制阿奇霉素生产条件,从而降低产物中由红霉素Z肟重排得到的副产物的质量分数,提高最终产品阿奇霉素的产率提供了参考,对异构化机理也进行了探讨。     

红霉素肟的合成研究

以红霉素硫氰酸盐为原料,通过研究液碱浓度、反应时间、结晶温度等对红霉素肟的影响,筛选出了最佳工艺条件,并应用于生产。     

红霉素在丙酮溶液中的降解动力学研究

采用HPLC法测定红霉素药物浓度,研究红霉素在pH为7、8、9和10的条件下降解以及在15、25、35、45和55℃的条件下降解。不同pH缓冲溶液中,红霉素含量下降速度依次为pH 10>9>8>7,红霉素在pH 8和pH 9缓冲溶液中降解的反应速率常数分别为0.034h-1和0.0685h-1。不同温度条件下,红霉素含量下降速度依次为55>45>35>25>15℃,红霉素在15、25和35℃条件下,pH 10的缓冲溶液中降解的反应速率常数分别为0.2454h-1、0.3407h-1和0.4369h-1。     

红霉素A肟的合成工艺研究

以硫氰酸红霉素为起始原料,通过控制反应体系的pH以及温度条件,高转化率高选择性地合成红霉素A肟,硫氰酸红霉素的转化率可达98％以上,主要副产物（Z）-红霉素A肟可控制在1．5％以下,确立了最佳工艺条件,已实现工业化并取得良好经济效果。     

气升式内环流反应器在红霉素发酵中应用初探

针对需要流加补料的发酵过程 ,设计出分段导流筒气升式内环流反应器。对在该反应器内进行的红霉素发酵过程进行了实验研究 ,从不同角度考察了该反应器用于红霉素发酵生产过程的可能性。