生物技术法制备D-泛酸钙和D-泛醇

综述了发酵法和酶法制备D 泛酸钙和D 泛醇的研究概况 ,详述了不对称还原酮基泛解酸内酯、微生物选择性水解L 泛解酸内酯 /D 泛解酸内酯的工艺 ,并对微生物酶法拆分生产D 泛解酸内酯工艺的产业化情况进行了介绍。     

泛酸钙及泛醇的国内外市场分析

概述了D-泛酸钙及D-泛醇国内外主要生产公司的生产和工艺概况,指出目前全球D-泛酸钙、D-泛醇市场供需基本平衡,后期市场不会急剧增长,行业竞争更加严峻。采用酶拆分工艺制备中间体D-泛解酸内酯仍是目前最先进的工艺,浙江杭州鑫富药业作为世界上最大专业生产商,其产品将影响国际市场。     

不对称催化合成手性泛解酸内酯的研究进展

泛解酸内酯是合成D-泛酸钙和D-泛醇的重要中间体,国内主要采用生物拆分法,虽取得一定进展,但存在底物浓度偏低、反应条件苛刻、光学纯度不高和催化剂活性不强等问题。化学不对称合成法成为近年来制备手性泛内酯的研究热点。根据手性源的不同,介绍过渡金属配合物催化不对称还原酮基泛内酯,过渡金属配合物催化羟醛缩合反应,有机小分子及其衍生物不对称催化羟醛缩合反应并经还原内酯化合成泛内酯以及光学活性化合物作为反应底物或非手性底物中加入手性助剂的合成手性泛内酯工艺。其中,有机小分子催化乙醛酸酯与醛的反应表现出良好的催化效果,且催化剂易得,反应条件温和,操作简单。缩合产物的收率和对映选择性均不高,设计具有高活性和高选择性的有机小分子手性催化剂是今后研究的重点。     

以葡萄糖为原料结合生物发酵与化学合成制备酮泛解酸

D-泛酸(维生素B5)是一种重要的维生素,在饲料、化妆品和制药行业均有广阔的市场。酮泛解酸是泛酸生物合成途径的中间体,易内酯化为酮基泛解酸内酯,后者可立体选择性地转化为D-泛解酸,并进一步用于D-泛酸的生产。本工作提供了一种采用α-酮基异戊酸与甲醛经羟醛反应合成酮泛解酸的新方法。其中,反应物α-酮基异戊酸可由葡萄糖原料经发酵法生产。结果表明,以葡萄糖为碳源,经克雷伯氏肺炎杆菌发酵能高水平生产D-泛酸生物合成途径的关键前体—α-酮基异戊酸。采用商品α-酮基异戊酸开发一种新型的酮泛解酸合成方法;分析合成反应机理,确定总反应级数为1.87;经条件优化确定酮泛解酸合成反应的最佳pH=13,最佳温度为45℃,此条件下酮泛解酸转化率达83.5%。调节酮泛解酸溶液pH至强酸性,有助于其内酯化合成酮基泛解酸内酯。之后采用前述优化的方法,由流加发酵制备的25.2 g/L α-酮基异戊酸合成酮泛解酸19.9 g/L。最后通过异丁醇萃取、活性炭脱色、浓缩结晶方法进行产物提纯,调节酮基泛解酸内酯溶液pH在7~10范围内可使其开环转化回酮泛解酸。最终得到酮泛解酸及其内酯的纯品。本研究建立了以葡萄糖为原料通过α-酮基异戊酸中间体生产酮泛解酸的方法。该方法结合生物发酵和化学合成过程,采用廉价原料,具有绿色高效的特点,有望用于工业化生产泛酸。     

泛解酸内酯拆分新工艺研究

研究了拆分泛解酸内酯的新工艺，拆分所用手性试剂为自己开发研制的L－DMPA。     

D-泛解酸内酯结晶系统过饱和度测量方法的选择

结晶系统过饱和度的测量是结晶动力学研究的前提,为了得到D-泛解酸内酯结晶过程的浓度(过饱和度)测量的有效方法。结合实验条件,分别采用压差法、密度法、光谱法测量溶液的溶度并与通过干燥方法得到的溶液浓度进行对比,结果表明:采用光谱法的测量精确度较高,但由于密度法测量方法便捷,且精确度也比较高,应当采用密度法测量泛解酸内酯结晶过程中的浓度。     

拆分法制L-2-哌啶酸

以dl-2-哌啶酸为原料通过拆分制得L-2-哌啶酸.用D-(-)-酒石酸与dl-2-哌啶酸成盐的化学法,结合选择吸附法和晶种结晶法制得纯度较高的单一异构体.制得L-2-哌啶酸总收率为70.8%,纯度为99.4%,可作为合成纯左旋体罗哌卡因的起始原料.化学成盐拆分法结合选择吸附法和晶种结晶法能制得高纯单一异构体.     

D-(-)-扁桃酸拆分DL-半胱氨酸盐酸盐的研究

改进了D-(-)-扁桃酸拆分DL-半胱氨酸盐酸盐制备D-半胱氨酸盐酸盐的方法。DL-半胱氨酸盐酸盐与D-(-)-扁桃酸在水中成盐后,得到的非对映体盐,纯化后经盐酸分解、10%的乙醇-丙酮溶液重结晶后得到目标产物,拆分收率25·6%。     

以L-谷氨酸为原料制备D-谷氨酸的新方法

以L-谷氨酸为原料经过酯化、消旋、化学拆分和水解制备D-谷氨酸。使L-2,3-二苯甲酰酒石酸(L-DBTA)与DL-谷氨酸-γ-乙酯在水溶液中于65~70℃反应形成非对映体盐,冷却到0~5℃,D-谷氨酸.L-DBTA盐析出,过滤后再经水解得到D-谷氨酸,收率85%,旋光纯度达到99%以上。     

不对称转化法制备D-甲硫氨酸

以L-甲硫氨酸为原料,3-溴-5-氯水杨醛为消旋催化剂,D-二对甲基苯甲酰酒石酸为拆分剂,在甲醇溶液中实现L-甲硫氨酸不对称转化制备得到D-甲硫氨酸,单程收率>80%,光学纯度>99%。