6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸合成工艺

为了解决N-(4-((1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺(PIM447)中间体6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(化合物1)的放大工艺问题,以5-氟吡啶-2-甲酸(化合物2)为原料,经氧化、氯代、卤素交换、酯化、Suzuki偶联、水解反应制备了化合物1。化合物2与H2O2的氧化反应生成2-羧酸-5-氟吡啶-N-氧化物(化合物3)。化合物3与POCl_3氯代反应得到6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸(化合物4),在HBr-HOAc溶液中,化合物4发生卤素交换反应得到6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸(化合物5)。化合物5与MeOH酯化反应生成6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(化合物6)。化合物6与2,6-二氟苯硼酸发生Suzuki偶联反应得到6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(化合物7)。最后,化合物7在NaOH/MeOH溶液中水解生成目标化合物1,总收率达到58.7%。     

4-取代的2-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二嗪-5-酮衍生物的合成及其生物活性

以2-氟-3-三氟甲基苯甲酰肼为起始原料,经与氯乙酰氯酰肼化,然后在碳酸钾的作用下进行环合,得到2-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二嗪-5-酮,最后通过与各种卤代烃反应,在4位N上引入不同基团,合成了18个未见报道的2-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二嗪-5-酮衍生物.所有化合物通过核磁共振鉴定,生物测试结果表明化合物1～化合物3对瓜类炭疽病具有较好的活性.     

2-烷氧基-3-对氟苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成及其抑菌活性研究

通过Gewald反应合成噻吩衍生物,再由噻吩衍生物、对氟苯基异氰酸酯分别与甲醇、乙醇、正丙醇经串联aza-Wittig反应合成了3个新型的2-烷氧基-3-对氟苯基-5-甲基-6-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3 H)-酮,经1 HNMR、MS和元素分析表征了其结构,并初步测定了合成化合物的抑菌活性。结果表明,在用药浓度为5×10-5g·L-1时,3种化合物对常见农作物菌种均表现出一定的抑菌活性,其中以2-甲氧基-3-对氟苯基-5-甲基-6-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3 H)-酮的活性最高,对水稻纹枯菌的抑制率达90%。     

含取代3-苯基-5-（三氟甲基）-1,2,4-恶二唑的杀菌混合物

正含有取代3-苯基-5-(三氟甲基)-1,2,4-恶二唑的杀菌混合物本发明涉及含有至少一种取代3-苯基-5-(三氟甲基)-1,2,4-恶二唑(化合物Ⅰ)和至少一种重量比为100:1至1:100的活性化合物Ⅱ的杀菌混合物;本发明涉及一种使用重量比为100:1至1:100的至少一种化合物Ⅰ和至少一种化合物Ⅱ的混合物控制植物病原性有害真菌的方法;使用包     

在线红外对1-苯基-5-(4-氟苯基)-3-羟基吡唑合成反应进程的研究

1苯基5(4氟苯基)3羟基吡唑化合物是一种活性药物中间体,经测试具有一定的杀虫杀菌活性。可由1苯基5(4氟苯基)3吡唑烷酮在FeCl3的催化下,由空气中的O2氧化得到,反应进行20h基本完成。利用在线反应红外光谱对该氧化反应进程进行研究,得到一系列特征官能团吸收峰随反应进程变化的谱图。通过分析官能团特征吸收峰随时间的变化情况,初步了解了此类反应的机理和进程,并且证明了该产物在溶剂中还存在酮式异构体的结构。     

3-N-三氟乙酰基-2,5-二芳基-1,3,4-噁唑啉类化合物的合成及抗癌活性研究

以芳香酸为原料,通过酯化、肼解制得芳基甲酰肼,芳基甲酰肼再与芳香醛反应得到相应的酰腙,最后酰腙与三氟乙酸酐反应脱水环化成标题化合物,并利用IR、1HNMR、13CNMR、ESI-MS和元素分析对8个目标化合物的结构进行了表征。用MTT方法评价了它们在体外对HepG-2,A549-1和231-2 3种癌细胞株的体外生长抑制活性。结果表明,所合成的8个新化合物均具有潜在的体外抑制癌细胞生长活性,其中3-N-三氟乙酰基-2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁唑啉、3-N-三氟乙酰基-2-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁唑啉活性最强。     

一种3-(3',4'-次甲二氧苯基)-丙烯酰哌啶的工业化合成工艺

正本发明属于一种化合物3-(3',4'-次甲二氧苯基)-丙烯酰哌啶1的工业化合成工艺,该化合物具有抗癫痫、抗惊厥、抗抑郁等药理活性,临床已用于癫痫的治疗。本发明采用胡椒醛2为起始原料,经与丙二酸缩合、与哌啶酰胺化反应得到3-(3',4'-次     

1-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-3-溴-1-丙烯的合成

1-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-3-溴-1-丙烯(2)是氟环唑的关键中间体。以1,2-二氯乙烷和水为溶剂,1-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-1-丙烯(1)在氢溴酸/双氧水体系中发生α-溴代反应得到该化合物。通过使用氢溴酸/双氧水代替溴素或N-溴代丁二酰亚胺,提高了溴的利用率及产品的收率,避免了烯烃的加成,减少了副反应的发生,减少了三废。通过实验获得了反应的优惠条件:二氯乙烷和水为溶剂,回流反应,n(1)∶n(HBr)∶n(H2O2)=1∶1.1∶2.5,氢溴酸和双氧水的滴加时间为6 h,在上述反应条件下,反应收率为90.6%,选择性90.6%。     

3-N-三氟乙酰基-2,5-二芳基-1,3,4-(口恶)唑啉类化合物的合成及抗癌活性研究

以芳香酸为原料,通过酯化、肼解制得芳基甲酰肼,芳基甲酰肼再与芳香醛反应得到相应的酰腙,最后酰腙与三氟乙酸酐反应脱水环化成标题化合物,并利用IR、1HNMR、13CNMR、ESI-MS和元素分析对8个目标化合物的结构进行了表征.用MTT方法评价了它们在体外对HepG-2,A549-1和231-2 3种癌细胞株的体外生长抑制活性.结果表明,所合成的8个新化合物均具有潜在的体外抑制癌细胞生长活性,其中3-N-三氟乙酰基-2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-1,3,4-(口恶)唑啉、3-N-三氟乙酰基-2-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1,3,4-(口恶)唑啉活性最强.     

2,2,2-三氟-1-苯基-1-胺类化合物的合成

以卤代苯甲醛与叔丁基亚磺酰胺为原料,在钛酸异丙酯催化下合成中间体1(E)-N-(4-卤苄基)-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺(1a-1b);然后在TBAF引发下,与TMSCF3反应得到中间体2a-2b N-(1-(4-卤苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺;最后经酸水解得到2,2,2-三氟-1-苯基-1-胺类化合物(3a-3b)。所有化合物结构经红外、核磁、质谱对其进行表征。     

抗抑郁药西酞普兰双键杂质的合成

4-[1-(4-二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-丁烯基]-3-(羟甲基)-苯腈是抗抑郁药西酞普兰合成中的一个副产物,对研究西酞普兰成品的质量具有较大价值。本文以4-[4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-羟基丁基]-3-(羟甲基)-苯腈为起始原料,依次用特戊酰氯酰化,对甲苯磺酸脱水,最后用NaOH溶液催化水解特戊酰基,用甲苯重结晶后得到纯度在99%以上的4-[1-(4-二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-丁烯基]-3-(羟甲基)-苯腈成品,合收率约49%。     

4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N,β-二苯基-苯丁酰胺的合成

以苯乙酸为原料,4-氟苯基苯乙酮在HBr/H2O2作用下发生α-溴代,合成2-溴-1-(4-氟苯基)-苯乙酮,再与异丁酰乙酰苯胺在碱性条件下发生α-碳上的取代反应,得到阿托伐他汀钙的关键中间体4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N,β-二苯基-苯丁酰胺,总收率57.3%。化合物结构经核磁、质谱得到确认。     

Synthesis and cytotoxicity of enantiomerically pure [1,2-diamino-1-(4-fluorophenyl)-3-methylbutane]platinum(II) complexes

A series of leaving group derivatives of enantiomerically pure [1,2-diamino-1-(4-fluorophenyl)-3-methylbutane]platinum(II) complexes were synthesized and tested for cytotoxicity. The enantiomeric purity was determined by 1H NMR spectroscopy on the final diamines after derivation with (1R)-myrtenal. For coordination to platinum, the diamines were reacted with K2PtI4. The treatment of diiodoplatinum(II) complexes (4F-Ph/iProp-PtI2) with Ag2SO4 resulted in the sulfatoplatinum(II) complexes (4F-Ph/iProp-PtSO4), which can be easily transformed to dichloroplatinum(II) complexes (4F-Ph/iProp-PtCl2) with 2 n HCl. The importance of the leaving groups and the configuration at the diamine ligand on the antiproliferative effects was evaluated on the hormone-dependent MCF-7 and the hormone-independent MDA-MB 231 breast cancer cell lines as well as the LNCaP/FGC prostate cancer cell line. (R,R)-4F-Ph/iProp-PtCl2 was identified as the most active platinum(II) complex. The 3-methyl group increased antiproliferative effects relative to the [1,2-diamino-1-(4-fluorophenyl)butane]platinum(II) complexes described in an earlier study.     

西酞普兰工业化生产的探索

西酞普兰是一种已经上市多年的抗抑郁症药物,具有巨大的市场价值。本文在专利US4943590报道的工艺基础上进行改进,以4-[4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-羟基丁基]-3-(羟甲基)-苯腈为起始原料,以甲苯为溶剂,以对甲苯磺酰氯为酰化试剂,以20%的碳酸钠水溶液为缚酸剂,于0℃反应制备西酞普兰。产品经提纯后,其纯度可达到99.5%以上。该工艺的转化率在99%以上,具有工艺操作条件温和,原料价廉易得,三废排放少的优点,完全可以满足工业化生产的要求。     

Preparation and crystal structure determination of adducts of copper(II) chloride with 3-aryl-1-(imino-pyridin-2-yl-methyl)-5-hydroxy-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-1H-pyrazoles

1,1,1-Trifluoro-4-methoxy-4-aryl-but-3-en-2-ones react with 2-pyridylcarboxamidrazone to produce the corresponding 1,1,1-trifluoro-4-aryl-4-(N¹-pyridine-2-carboxamidrazone)-3-buten-2-ones. The butenones react with copper(II) chloride to give 1:1 adducts, in which the donor molecules were shown to isomerize to their cyclic pyrazolic forms. The crystal structure of the 4-fluoro-phenyl derivative, dichloro-[3-(4-fluorophenyl)-1-(imino-pyridin-2-yl-methyl)-5-hydroxy-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole]-copper(II), was solved by X-ray crystallography. The structural results are compared with those of other copper(II) chloride adducts of similar ligands containing the amidrazone pharmacophore, which have been tested as anticancer drugs.     

4,5-二氢-3-甲基-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-1,2,4-三唑-5(1H)酮的合成方法

4,5-二氢-3-甲基-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-1,2,4-三唑-5(1H)酮是超高效含氟除草剂唑酮草酯的重要中间体,采用高温氟化的方法,通过优化反应条件,使目标化合物的合成收率达75.4%,含量达97.3%,降低了成本,更利于工业化生产.     

两种新型磷光金属铱配合物的合成及光电性能研究

以3-甲基-1-(2-氟苯基)咪唑和3-甲基-1-(4-氟苯基)咪唑作为第一配体,2-甲酸吡啶作为第二配体,合成了以铱(III)为内核的两种有机电致磷光材料(o-fpmi)2Ir(pic)(o-fpmi=3-甲基-1-(2-氟苯基)咪唑,pic=2-甲酸吡啶)和(fpmi)2Ir(pic)(fpmi=3-甲基-1-(4-氟苯基)咪唑)。通过核磁1H NMR和液相质谱LC-MS对其结构进行分析确认,并用紫外-可见吸收光谱、荧光发射光谱和循环伏安法测定其光电物理性能,热重分析测定铱配合物的热稳定性。结果表明,(fpmi)2Ir(pic)和(o-fpmi)2Ir(pic)的紫外吸收峰值为231,270,300,360 nm和237,281,315,370 nm,最大荧光发射波长为502 nm和508 nm,主要来源于三重态3MLCT的辐射跃迁,热分解温度为300℃,是一类热稳定性好的蓝绿色发光材料。     

Aryl and Arylalkyl Substituted 3-Hydroxypyridin-2(1H)-ones: Synthesis and Evaluation as Inhibitors of Influenza A Endonuclease

Seasonal influenza infections are associated with an estimated 250–500 000 deaths annually. Resistance to the antiviral M2 ion-channel inhibitors has largely invalidated their clinical utility. Resistance to neuraminidase inhibitors has also been observed in several influenza A virus (IAV) strains. These data have prompted research on inhibitors that target the cap-snatching endonuclease activity of the polymerase acidic protein (PA). Baloxavir marboxil (Xofluza®), recently approved for clinical use, inhibits cap-snatching endonuclease. Resistance to Xofluza® has been reported in both in vitro systems and in the clinic. An X-ray crystallographic screening campaign of a fragment library targeting IAV endonuclease identified 5-chloro-3-hydroxypyridin-2(1H)-one as a bimetal chelating agent at the active site. We have reported the structure–activity relationships for 3-hydroxypyridin-2(1H)-ones and 3-hydroxyquinolin-2(1H)-ones as endonuclease inhibitors. These studies identified two distinct binding modes associated with inhibition of this enzyme that are influenced by the presence of substituents at the 5- and 6-positions of 3-hydroxypyridin-2(1H)-ones. Herein we report the structure–activity relationships associated with various para-substituted 5-phenyl derivatives of 6-(p-fluorophenyl)-3-hydroxypyridin-2(1H)-ones and the effect of using naphthyl, benzyl, and naphthylmethyl groups as alternatives to the p-fluorophenyl substituent on their activity as endonuclease inhibitors.     

（-）反式-4R（4-氟苯基）-3S-羟甲基-1-甲基哌啶的合成

亚磷酸三乙酯与氯乙酸乙酯进行缩合、重排、脱氯乙烷合成磷酸酯，再与对氟苯甲醛经Knoevenagel反应合成肉桂酸酯，肉桂酸酯与丙二酸二乙酯胺解合成的N-甲胺基羰基乙酸乙酯环合得到哌啶二酮。环化物用硼氢化钾复合还原剂还原得±4-（4-氟苯基）-3-羟甲基-1-甲基哌啶，对混旋体进行手性拆分得目标产物（4R，3S）-4-氟苯基-3-羟甲基-1-甲基哌啶。选择自制酸载硅胶催化剂catl#、醋酸-乙二胺催化剂cat2#、复合相转移催化剂cat3#为各步催化剂，反应收率分别为89．1％，96．3％，86．5％，76．3名，87．2％，43．7％，总收率24.3％，比旋光度-36～-38°，纯度大于99％。