咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成研究

咪唑并[1，2-b]哒嗪是第四代头孢菌素——头孢唑兰的重要中间体。以3，6-二氯哒嗪为原料，经氨解得到3-氨基-6-氯哒嗪，与溴乙醛成环形成6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪，再在催化剂作用下氢解成咪唑并[1，2-b]哒嗪。考察了反应温度、时间、物料配比、压力、催化剂用量等反应条件对收率的影响。总收率达到41％。用熔点，核磁共振谱和元素分析对产品结构进行表征。     

咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成

咪唑并[1,2-b]哒嗪是第四代头孢类抗生素——头孢唑兰的3位侧链。以马来酸酐为起始原料,通过肼解、卤代、氨解、成环、脱卤合成了咪唑并[1,2-b]哒嗪。采用强酸为反应介质,可使马来酰肼的收率达到96%。采取一锅法合成中间体3,6-二氯哒嗪,产品收率由两步法的74.4%提高至88%。采用微波辅助合成3-氨基-6-氯哒嗪,反应时间从17 h缩短到0.5 h。在咪唑环形成过程中,以乙醇为溶剂,采用价格低廉的氯乙醛,简化了反应后处理过程。在6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪脱氯过程中,使用钯碳作催化剂,在常压下通入氢气即可完成反应。各单步收率均高于80%。     

咪唑并[1，2-b]哒嗪

介绍了咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法、用途、生产及需求.以3,6-二录哒嗪为原料,经氨化、环合、脱氯得咪唑并[1,2-b]哒嗪。咪唑并[1,2-b]哒嗪是合成头孢类抗生素的侧链中间体,因合成难度较大,成为国内开发头孢唑兰的瓶颈.     

咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成

咪唑并[1,2-b]哒嗪是第四代头孢类抗生素—头孢唑兰的3位侧链。本文以马来酸酐为起始原料,通过肼解、卤代、氨解、成环、脱卤合成了咪唑并[1,2-b]哒嗪。采用强酸为反应介质, 可使马来酰肼的收率达到96%。采取一锅法合成中间体3,6-二氯哒嗪,产品收率由二步法的74.4%提高至88%。采用微波辅助合成3-氨基-6-氯哒嗪,反应时间从17小时缩短到0.5小时之内。在咪唑环形成过程中,以乙醇为溶剂,采用价格低廉的氯乙醛,简化了反应后处理过程。在6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪脱氯过程中, 使用钯炭作催化剂, 在常压下通入氢气即可完成反应。由于各单步收率均高于80%,具有相当的工业实用价值。     

咪唑并[1,2-b]哒嗪合成方法综述

咪唑并[1，2-b]哒嗪是头孢唑兰的重要中间体。本文综述了中间体6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪的六条合成路线，以及由6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪合成咪唑并[1，2-b]哒嗪的两种方法，探讨了各条路线的优缺点。     

6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成

以水合肼和马来酸酐为原料,经缩合、氯化、氨解和关环4步反应合成头孢唑兰的中间体6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪,总收率为65.5%.探讨了影响反应的主要因素,并通过1HNMR对产物结构进行了表征.     

盐酸头孢甲肟合成工艺的改进

以3-{[(1-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基}-7-氨基-头孢烷酸盐酸盐(7-ATCA·HCI)为原料,在C7-NH:位置上用活性酯法与侧链化合物2-(2-氨基-4-噻唑基-2-(z)-甲氧亚胺基乙酸缩合得到头孢甲肟,然后在乙醇/水溶液中与盐酸成盐而制得盐酸头孢甲肟.以7-ATCA·HCI为基准,总合成收率在85%以上,产品质量符合SFDA颁布的YBH11822004标准,且具有良好的流动性.     

6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪氢解脱卤反应动力学研究

采用Pd/C催化剂在排除扩散影响的条件下,研究了常压下6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪氢解脱卤合成咪唑并[1,2-b]哒嗪的反应动力学,通过空白试验消除催化剂及溶剂对吸氢量的影响,以吸氢量来表征反应程度。试验测定了反应温度、pH值对反应速率的影响。研究结果表明,在试验条件下,6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪氢解脱卤反应对6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪表现为零级,反应表观活化能为44.8kJ/mol,指前因子为7.68×104mol.L-1.min-1。pH值为8时有利于反应进行。     

泊那替尼的合成

文中以2-甲基-5-硝基三氟甲苯,3-碘-4-甲基苯甲酸,咪唑并[1,2-b]哒嗪为主要原料通过自由基反应,还原反应,酰化反应及sonogashira偶联反应等合成泊那替尼。最终产物及中间体的结构经1H NMR。     

三氟咪啶酰胺关键中间体的合成工艺研究

以丙酮酸乙酯为原料,经过取代反应得到溴代丙酮酸乙酯(F1),优化条件下收率达到94.06％.2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶经过取代反应得到2-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶(F2),优化条件下收率达到87.12％.F1和F2经过缩合反应得到8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-A]吡啶-2-羧酸乙酯(F3)....     

盐酸贝那普利的合成进展

盐酸贝那普利是世界卫生组织推荐的一线抗高血压药物,是当前国际上血管紧张素转化酶抑制剂类抗高血压药物中临床疗效佳、安全性高、副作用小的一种手性药物。本文对近几年来盐酸贝那普利的合成方法进行了归纳总结,并且根据两个关键中间体合成方法的不同,即(3S)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯(中间体1)和R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯(中间体2)的不同,对其合成路线进行了综述,并评述了各自的优缺点。     

Die Nitril-Carboxamid-Umlagerung

The Nitrile Carboxamide Rearrangement By reaction of cyclohexanone-2-carboxamide ( 4 ) with cyan amide 1-cyano-cyclohex-1-en-2-yl-urea ( 6 ) is formed via nitrile carboxamide rearrangement. Whilst compound 6 with 1,2-diaminobenzene hydrochloride forms 11-amino-1 H-2,3,4,5-tetrahydrodibenzo[b,e][1,4]diazepin hydrochloride ( 8 and 8a ), compound 6 and 1,2-diaminobenzene form hexahydro-benzimidazo[1,2-c]-quinazolin-6-one ( 12 ). Compound 8 with sodium hydroxide yields 11-amino-1 H-2,3,4,11a-tetrahydrodibenzo[b,e]-[1,4]diazepin ( 9 ). Compound 6 reacts with cyclohexylamine to form N-(1-cyanocyclohex-1-en-2-yl)-N′-cyclohexyl urea ( 10 ). Compound 10 with 1,4- or 1,2-diaminobenzene hydrochloride yields compound 7 and 8 . In alkaline solution 10 cyclises to 4-amino-3-cyclohexyl-2,3,5,6,7,8-hexahydroquinazolin-2-one ( 11 ). Compound 4 and malonitrile form either 3-amino-4-cyano-1,2,5,6,7,8-hexahydro-isoquinol-1-one ( 13 ) or 1-amino-4-cyano-2,3,5,6,7,8-hexahydro-isoquinol-3-one ( 14 ). Compound 13 and alkaline formaldehyde react to cyanooctahydroisoquinoline-[2,3-c] [1,3,5]oxdiazin-6-one ( 17 ). 2-Cyanoethyl-cyclohexan-one-2-carboxamide ( 22 ), prepared by Michael-reaction from 4 and acrylonitrile, forms via nitrile carboxamide rearrangement 10-cyano-1,2,3,4,5,6,7,10-octahydroquinolin-2-one ( 24 ) and 2-(1′-cyano-cyclohexyl-2′-one)-propionic acid ( 25 ). Nucleophilic attack of the NH₂-group at the cyanogroup of compound 22 forms 5-(spirocyclohexan-2′-one)-hexahydropyridin-2,6-dione ( 27 ).     

7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物的合成

7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸(7-APCA)氯化物是合成头孢他啶的重要中间体.以GCLE为原料经过3步反应,首先GCLE和NaI反应制备碘化物,进一步和吡啶反应得到3位取代产物,然后经过脱除7位和4位的保护基得到7-APCA的卤化物,总收率为77%,各化合物均通过1H-NMR确证结构.     

盐酸乐卡地平的合成

以肉桂酸、氯化亚砜、甲胺等为原料经傅克烷烃化、酰氯化、酰胺化,再用KBH4/ZnC l2体系还原酰胺得到中间体N-甲基-3,3-二苯基丙胺Ⅴ;以2-甲基烯丙基氯为原料,经水合得到中间体1-氯-2-甲基-2-丙醇Ⅵ;再由Ⅴ、Ⅵ合成关键中间体侧链醇2,N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇Ⅶ,最后和母核1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸(DHPCOOH)对接得到乐卡地平Ⅷ,6步反应总得率23.2%,各中间体及产物结构经MS以及1HNMR确证。     

4-(5-硝基-6-羟基-7-甲基苯并噁唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成

针对聚对苯撑苯并二噁唑(PBO)纤维的抗压性能差和成型困难等问题,提出并合成出一种新单体的前体化合物4-(5-硝基-6-羟基-7-甲基苯并噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(MMNB),总收率56.42%、纯度97.5%;可用于制备AB型单体和甲基改性PBO纤维,以改善PBO纤维的加工性能及热交联后提高轴向抗压能力。结果表明:对苯二甲酸单甲酯(MTA)先经酰氯化,然后在二氯甲烷溶剂中、三乙胺作缚酸剂与2-甲基-4-氨基-6硝基间苯二酚盐酸盐(MANR·HCl)缩合一锅法制备中间体4-[N-(2,4-二羟基-3-甲基-5-硝基苯基)氨甲酰基]苯甲酸甲酯(MNHB),收率为73.65%;MNHB在二乙二醇二甲醚溶剂中多聚磷酸作用下环合脱水合成MMNB,收率为76.61%;并经IR、MS和 ¹H NMR确认。     

新型除草剂丙炔氟草胺的合成研究

以2,4-二氟硝基苯、溴代乙酸乙酯和丙炔溴等为原料,经取代、醚化、还原关环、硝化、N-烷基化、再还原后得中间体7-氟-6-胺基-2H-1,4-苯并嗯嗪-3（4H）-酮,在醋酸溶剂中与3,4,5,6-四氢苯酐反应得到目的产物丙炔氟草胺。经IR和1H—NMR测定,产品结构与丙炔氟草胺一致。总收率28％。     

盐酸阿夫唑嗪的合成工艺研究

以6,7-二甲氧基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮为原料,改进氯代、氨解的条件,制备了中间体2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(4);以化合物4、2-四氢呋喃甲酸和3-氯丙胺为原料,优化缚酸剂及其加入方式,制得目标产物盐酸阿夫唑嗪(1),总收率达到36.84%。目标化合物的结构经GC-MS、1HNMR确证。该工艺路线采用低成本原料,简单可行,适合于工业化生产。     

Bildung von Azoolefinen durch Umsetzung von Hydrazinen mit Amino-hydroxy-hydrobenzoxazol

About the Reaction between Hydrazines and Aminohydroxy-hydrobenzoxazol. Synthesis of Azoolefines By the reaction of 1-hydroxy-2-oxocyclohexane-carboxamide ( 1 ) with cyanamide 2-amino-7a-carbamoyl-3a-hydroxy-3a,4a,5,6,7,7a-hexahydrobenzoxazole ( 2 ) is formed. Compound 2 and arylhydrazine-hydrochloride yield 1-carbamoyl-2-arylazocyclohex-1-ene ( 4a , b ). In morpholine azocompounds 4a , b rearrange to hydrazones 5a , b . Compound 2 and hydrazine yield 4-(2-carbamoyl-cyclohexyl)-semicarbazide ( 10 ), 10 forms perhydroquinazoline-2,4-dione ( 11 ) by oxidation with iodine. 2 and cyanic acid yield the urea derivative 12 . 2 and arylamine-hydrochloride afford the 2-arylamino-3a-hydroxy-7a-carbamoyl-hexahydrobenzoxazoles 13a , b . By fragmentation and “Dimroth-rearrangement” of 2 tetrahydrobenzoimidazolone, ( 14 ) is formed, 12 gives 1-carbamoyl-tetrahydrobenzoimidazolone ( 15 ). 2 and m-nitrobenzaldehyde yield “Schiff-base” 16 . 2 and hydroxylamine sulphate form 2′-amino-2-hydroximino-cyclohexane-spiro-5′-oxazolin-4′-one ( 18 ) 18 and phenylhydrazine hydrochloride yield 1-phenylazo-2-ureido-carboxy-cyclohex-1-ene ( 19 ).     

(S)-4-(甲硫基)-2-[2-羰基-1-吡咯烷基]丁酰胺的合成

(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酸甲酯盐酸盐于浓氨水中,发生酰胺化反应,制得(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酰胺,收率63%;(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酰胺用甲醇溶解,与浓盐酸成盐,得(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酰胺盐酸盐,收率66%;(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酰胺盐酸盐在相转移催化剂四丁基溴化铵(TBAB)及研细氢氧化钾的作用下,与4 氯丁酰氯发生取代、环化反应,制得(S) 4 (甲硫基) 2 [2 羰基 1 吡咯烷基]丁酰胺,收率61%。产品的结构经TLC、IR、1HNMR等进行了表征。     

N-(6-氯-4-甲硫基-1-羰基异色烷-5-基)-三氟乙酰胺的合成

对一种吲哚化合物的关键中间体———N-(6-氯-4-甲硫基-1-羰基异色烷-5-基)-三氟乙酰胺的合成进行了研究。以2-氯乙醇为原料,经甲硫醇钠的亲核取代和特戊酰氯的酯化反应,生成2-(甲硫基)乙基特戊酸酯,产率92.2%。以3-氨基-4-氯苯甲酸为原料,经酯化反应生成3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯,产率80.0%。所得中间体2-(甲硫基)乙基特戊酸酯低温下经磺酰氯氧化,与中间体3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯反应,所得产物经重排、水解和酰化反应得到目标化合物,总产率25.8%。