一锅法自动化合成3’-脱氧-3’-~(18)F-氟代胸苷和O-(2-~(18)F-氟代乙基)-L-酪氨酸

采用"一锅法"和TRACERlab FXF-N自动化合成装置,以3-N-t-叔丁氧羰基-1-[5'-O-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-2'-脱氧-3'-O-(4-硝基苯磺酰基)-β-D-苏型阿呋喃糖基]胸腺嘧啶为前体,在同一反应瓶中经亲核氟化、盐酸水解两步反应及HPLC分离纯化制备18F-FLT注射液.以乙二醇二对甲苯磺酸酯为起始原料,在同一反应瓶中经亲核氟化和烷基化两步反应及HPLC分离纯化得18F-FET注射液.18F-FLT和18F-FET总合成时间分别约为60 min和50 min,未校正的放化产率均大于20%,放化纯度均大于95%.18F-FLT和18F-FET注射液质量控制指标符合放射性药物质量要求.     

3’-脱氧-3’-[^18F]氟代胸腺苷自动化合成效率的影响因素

为提高^18F-FLT合成效率及其纯度,研究了以N—BOC为前体,利用国产多功能合成器自动化合成^18F-FLT时各种因素对合成效率及化学纯度和放化纯度的影响。结果显示,前体的化学量和合成体系中水的残留明显影响^18F-FLT的合成效率。增加N—BOC前体量,可明显提高合成效率;体系中残留水的存在明显降低合成效率;催化剂中碱的含量也会影响合成效率,最佳碱用量为前体与碱的摩尔比为1：1;半制备柱的平衡与否会影响产品的分离效率,从而影响产品的放化纯度,8％乙醇流动相则降低了产品的化学纯度。以上结果提示,使用国产多功能模块,通过优化合成参数,可明显提高^18F-FLT的合成效率,提高放化纯度和化学纯度。     

简便、快速自动化合成肿瘤显像剂18F-氟代乙酸盐和1-H-1-(3-18F-2-羟基丙基)-2-18F-硝基咪唑

用"一锅法"和TRACERlab FXF-N自动化合成仪系统合成了18F-氟代乙酸盐(18F-FAC)和1-H-1-(3-18F-2-羟基丙基)-2-硝基咪唑(18F-FMISO).以溴代乙酸苄酯为前体,在同一反应瓶中经亲核氟化、NaOH水解两步反应及Sep Pak小柱分离纯化制备了18F-FAC注射液,总合成时间小于40 min,未经校正的放化产率和放化纯度分别大于45%和99%.以1-(2'-硝基-1'-咪唑基)-2-O-四氢吡喃基-3-O-甲苯磺酰基丙二醇为原料,用类似方法制备了18F-FMISO注射液,总合成时间小于40min,未经校正的放化产率和放化纯度分别大于40%和95%.采用"一锅法"自动化合成18F-FAC和18F-FMISO注射液,操作简便,该工艺可用制备2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)的全自动化合成模块来制备18F-FAC和18F-FMISO注射液.     

肿瘤显像剂18F-氟代乙酸盐的自动化合成

为研究肿瘤显像剂18F-氟代乙酸盐(18F-FAC)的自动化合成工艺,采用"一锅法"和TRACERlab FXF-N自动化合成装置,以溴代乙酸苄酯为前体,在同一反应瓶中经亲核氟化、NaOH水解两步反应及HPLC系统分离纯化制备18F-FAC注射液.总合成时间约50 min,未校正放化产率和放化纯度分别大于45%和99%.采用"一锅法"自动化合成18F-FAC,操作简便,能满足科研和临床正电子发射断层显像的需要.     

O-(2-~(18)F-氟代乙基)-L-酪氨酸的全自动合成

采用PET trace回旋加速器－FDG全自动合成系统，通过^18O(p,n)^18F核反应生产^18F^-，然后与乙二醇二对甲苯磺酸酯发生亲核氟化取代反应，生成2-^18F-氟代乙醇对甲苯磺酸酯，后者与L－酪氨酸二钠反应生成O－（2-^18F-氟代乙基）－L－酪氨酸（^18F-FET)。总合成时间为52min，未校正放化产率约为4％，放化纯度大于95％。     

肿瘤细胞增殖特异性分子影像探针3'-脱氧-3'-[18F]氟胸苷的自动化生产

采用升级改进的Explora GN模块和半制备型HPLC分离纯化单元,基于一锅-两步法发展肿瘤细胞增殖特异性分子影像探针3'-脱氧-3'-[18F]氟胸苷(18F-FLT)的自动化生产方法:第一步是前体BDNT与活化18F离子之间的亲核放射[18F]氟化反应,120℃加热回流5 min,产生标记中间体18F-BDF...     

肿瘤分子显像剂18F-氟乙基胆碱的自动化合成

18F-氟标记的胆碱衍生物18F-氟乙基胆碱（18F-FeCH）对前列腺癌等多种肿瘤的显像诊断均比较敏感,具有良好的临床应用前景。本文基于“两步一锅法”,经过对商品化Explora FDG4合成模块进行合理的改装发展了埽F-FeCH的自动化合成方法。第一步是18F离子与1,2-二对甲苯磺酰基乙烷的亲核取代反应,90℃反应5min,生成标记中间体18F-氟乙基对甲苯磺酰酯。第二步是18F-氟乙基对甲苯磺酰酯与N,N-二甲基-2-羟乙基铵之间的烷基化反应,100℃反应8min,经过Sep-pak硅胶柱分离,获得目标产物18F-FeCH。总合成时间约65min,放射化学产率为30％（未衰变校正）,放射化学纯度大于99％。     

肿瘤显像剂O-(18F-氟代正烷基)-L-酪氨酸的合成

O-(2-18F-氟代乙基)-L-酪氨酸(FET)和O-(3-18F-氟代丙基)-L-酪氨酸(FPT)由两步法制备。18F-分别与二对甲苯磺酸乙二酯(TsOCH2CH2OTs)和二对甲苯磺酸丙二酯(TsOCH2CH2CH2OTs)发生亲核取代反应,生成对甲苯磺酸-2-18F-氟代乙酯(18F CH2CH2OTs)和对甲苯磺酸-3-18F-氟代丙酯(18FCH2CH2CH2OTs),后两者再分别与L-酪氨酸二钠反应生成FET和FPT,总反应时间小于90 min。终产物FET和FPT用乙腈沉淀法分离纯化,未校正总放化产率分别为4.7%和8%。用HPLC法分离纯化,未校正总放化产率分别为20%和30%。FET和FPT注射液放化纯度大于95%,各质量控制指标符合放射性药物质量要求。     

高产率自动化合成2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖

研究了2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)的高产率自动化合成工艺.以三氟甘露糖为前体,采用"一锅法"和TRACERlab FXF-N自动化合成装置,在同一反应瓶中进行亲核氟化、氢氧化钠水解两步反应,然后用小柱中和分离纯化制备了18F-FDG注射液.18F-FDG的总合成时间约24 min,未经校正的放化产率约为60%,放化纯度大于99%.采用改进了的自动化工艺合成18F-FDG注射液,操作简便,可望成为18F-FDG较为实用的合成方法.     

在柱水解法自动化合成18F-氟代乙酸盐

采用 TRACERlab FXF-N 自动化合成仪,以溴代乙酸苄酯为前体,经亲核氟化、在柱水解两步反应及Sep-Pak小柱分离纯化制备18F-FAC注射液.总合成时间＜20 min,未校正放化产率达60%,放化纯度＞95%.在柱水解法适于商售2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)全自动化合成模块自动化合成18BF-FAC.     

人体内O-(2-18F-氟代乙基)-L-酪氨酸辐射吸收剂量的估算

为评估人体内O-(2-^18F-氟代乙基)-L-酪氨酸(FET)吸收剂量，选择小鼠作为模型。由小鼠尾静脉注射FET后，在10、30、60、120和180min时处死动物，测定小鼠体内各脏器放射性分布，换算至标准人体内分布数据，按标准医学内照射吸收剂量(MIRD)计算法，估算人体内FET辐射吸收剂量。结果表明：人体骨内照射吸收剂量最高，其值为4．78pGy／Bq，脑和全身内照射吸收剂量最低，约为1．6pGy／Bq，其它脏器内照射吸收剂量为1．6～3．5pGy／Bq，有效剂量为9．0pSv／Bq。按一次静脉注射FET注射液370MBq估算，有效剂量为3．3mSv，其值处在常规核医学研究中可接受的有效剂量范围之内。     

国产FDG模块自动化合成3’-脱氧-3’-[18F]氟代胸苷

采用附接半制备HPLC的国产FDG模块自动化合成了3’-脱氧-3’-[¹⁸F]氟代胸(腺嘧啶脱氧核)苷（¹⁸F-FLT）。将15 mg 3-N-Boc-5’-O-二甲氧基三苯基-3’-O-nosyl-胸苷溶解在0.5 mL DMSO中,使之与¹⁸F^-在100 ℃反应5 min,之后用1 mol/L HCl 于110 ℃下水解5 min,用2 mol/L NaOH中和;TLC法测得¹⁸F-FLT的标记率为 67.5%(n=8),而 HPLC测得的标记率为39.4% (n=6);产品经半制备HPLC分离纯化,最终产品的合成效率为21.2%（n=3,不衰减校正）,包括半制备HPLC的分离纯化在内,总的合成时间为30 min。产品的放化纯度大于99%,比活度大于 740 TBq/g(180 PBq/mol)。产品在10%乙醇中,6 h内未见分解。以上结果表明,国产FDG模块配合半制备HPLC,可以合成满足临床需求的¹⁸F-FLT。     

乏氧显像剂1-H-1-(3-18F-2-羟基丙基)-2-硝基咪唑的自动化合成

为了制备1-H-(3-^18F-2-羟基丙基)-2-^18F-硝基咪唑(^18F-FMISO),采用“一锅法”和Tracerlab FXFN自动化合成装置,以1-(2’-硝基-1’-咪唑基)-2-O-四氢吡喃基-3-O甲苯磺酰基丙二醇为原料,经亲核氟化、水解两步反应制备^18F-FMISO注射液。总合成时间小于60min,放化产率和放化纯度分别大于60％和99％。采用“一锅法”自动化合成^18F-FMISO,操作简便,能满足科研和临床正电子发射断层显像的需要。     

微波加热法合成O-(2-[18 F]氟乙基)-L-酪氨酸

O-（2-[^18F]氟乙基）-L-酪氨酸（O-（2-[^18F]fluoroethyl）-L-Tyrosine,^18F-FET）是最近研究的氨基酸类脑肿瘤PET显像剂。为了缩短合成时间,简化操作步骤,减少工作人员的辐射剂量,从反应组分、加热方法和反应模式等3个方面改进并优化^18F-FET的“两步法”放射化学合成路线。实验选择L-酪氨酸和氢氧化钠溶液与DMSO作为反应组分,加热方式更换为微波法,采用简化的“一锅式”反应方式,总合成时间缩短至20min,标记率大于95％。     

O-(3-~(18)F-氟代丙基)-L-酪氨酸的合成及其生物分布

采用两步法合成氨基酸代谢显像剂O-(3-^18F-氟代丙基)-L-酪氨酸(FPT)。首先，^18F^-与1，3-二对甲苯磺酸丙二酯(TsOCH2CH2CH2OTs)发生亲核氟化取代反应，生成3-^18F-1-对甲苯磺酸丙酯(^18F CH2CH2CH2OTs)；然后，^18FCH2CH2CH2OTs与L-酪氨酸二钠反应生成FPT。FPT总合成时间约为70min，未校正总放化产率为25％～30％，放化纯度大于95％。FPT在正常小鼠、肿瘤模型、炎症模型鼠体内的生物分布及荷瘤裸鼠PET显像结果表明：肾、肝、肺、血液等脏器放射性摄取较高，滞留时间较长，脑摄取放射性较低。FPT可被肿瘤细胞高摄取，而被炎症组织低摄取。给药后180min，荷瘤裸鼠PET显像清晰，肿瘤／肝脏放射性比值约为1．3。FPT制备简便，可以区分肿瘤和炎症，可望成为一种肿瘤氨基酸代谢PET显像剂。     

PET肿瘤显像剂~(18)F-氟乙基胆碱的自动化合成

18F-氟乙基胆碱(18F-FECH)是反映胆碱代谢的PET肿瘤显像剂,在肿瘤特别是脑肿瘤诊断中显示出良好的应用前景。为了方便临床应用,本工作利用PET-MF-2V-IT-I型18F多功能合成模块,自动化合成18F-FECH。首先18F-与1,2-乙二醇二对甲苯磺酸酯在90℃下发生亲核取代反应,产物未经纯化即与N,N-二甲基乙醇胺在100℃下发生烷基化反应,此后经过C18柱和CM柱进行分离纯化,得到目标产物。整个过程需时约40 min,最终产品放化收率30%(未经时间校正),放化纯度≥99%,室温下可稳定放置6 h。本方法简便易行,合成时间短,收率较高,产品稳定性好,且其它各项指标均符合规定,为临床常规应用提供了保证。     

直接亲核放射氟化法合成O-(2-[18F]氟乙基)-L-酪氨酸

本文利用一种方便易得的前体N-叔丁氧羰基-(O-(2-对甲苯乙氧基))-L-酪氨酸甲酯,采用"一步法"直接亲核放射氟化法合成了O-(2-[18F]氟乙基)-L-酪氨酸.采用易于自动化的固相萃取法代替比较耗时的高压液相色层法分离目标产物,简化了制备过程,缩短了总合成时间.放射化学产率约为40%(未经衰变校正),放射化学纯度大于97%,合成时间小于50 min.     

O-（2-[^18F]氟代乙基）-5-羟基-L-色氨酸的合成、生物分布及MicroPET显像

通过对现有CTI公司计算机控制的化学合成模块（CPCU）进行改造,合成了L-5-羟基色氨酸类似物（5-^18FEHTP）,并用高效液相（HPLC）检测其放化纯度,所得产品用于昆明小鼠的S180肉瘤模型显像。结果显示,采用改进方法合成5-^18FEHTP的总时间是45min,放化收率为12％～16％（n=15）,产品的放化纯度〉98％。正常昆明小鼠体内生物分布显示,其脑组织摄取较低,最大摄取率为（2．354±0．405）％ID／g。血液清除较快,30min时摄取率已降为（2．974±0．278）％ID／g。肾脏给药60min摄取率值最大为（11．706±0．374）％ID／g,5-^18FEHTP经过肾脏排出体外。MicroPET小鼠显像结果表明,5-^18FEHTP在S180肉瘤中浓集程度明显高于周围其它组织。以上结果提示,利用CPCU半自动合成5-^18FEHTP,方法简便、稳定,产品纯度较高。小鼠生物分布和显像结果表明,5-^18FEHTP可能成为一种新的PET显像剂。     

肿瘤显像剂O－（^18F－氟代正烷基）－L－酪氨酸的合成

O-(2-^18F-氟代乙基)-L-酪氨酸(FET)和O-(3-^18F-氟代丙基)-L-酪氨酸(FPT)由两步法制备。^18F-分别与二对甲苯磺酸乙二酯(TsOCH2CH2OTs)和二对甲苯磺酸丙二酯(TsOCH2CH2CH2OTs)发生亲核取代反应，生成对甲苯磺酸-2-^18F-氟代乙酯(^18F CH2CH2OTs)和对甲苯磺酸-3-^18F-氟代丙酯(^18FCH2CH2CH2OTs)，后两者再分别与L-酪氨酸二钠反应生成FET和FPT，总反应时间小于90min。终产物FET和FPT用乙腈沉淀法分离纯化，未校正总放化产率分别为4．7％和8％。用HPLC法分离纯化，未校正总放化产率分别为20％和30％。FET和FPT注射液放化纯度大干95％．各质量控制指标符合放射性药物质量要求。