咪唑并[1,2-b]哒嗪合成方法综述

咪唑并[1，2-b]哒嗪是头孢唑兰的重要中间体。本文综述了中间体6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪的六条合成路线，以及由6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪合成咪唑并[1，2-b]哒嗪的两种方法，探讨了各条路线的优缺点。     

6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪氢解脱卤反应动力学研究

采用Pd/C催化剂在排除扩散影响的条件下,研究了常压下6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪氢解脱卤合成咪唑并[1,2-b]哒嗪的反应动力学,通过空白试验消除催化剂及溶剂对吸氢量的影响,以吸氢量来表征反应程度。试验测定了反应温度、pH值对反应速率的影响。研究结果表明,在试验条件下,6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪氢解脱卤反应对6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪表现为零级,反应表观活化能为44.8kJ/mol,指前因子为7.68×104mol.L-1.min-1。pH值为8时有利于反应进行。     

6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成

以水合肼和马来酸酐为原料,经缩合、氯化、氨解和关环4步反应合成头孢唑兰的中间体6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪,总收率为65.5%.探讨了影响反应的主要因素,并通过1HNMR对产物结构进行了表征.     

咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成

咪唑并[1,2-b]哒嗪是第四代头孢类抗生素—头孢唑兰的3位侧链。本文以马来酸酐为起始原料,通过肼解、卤代、氨解、成环、脱卤合成了咪唑并[1,2-b]哒嗪。采用强酸为反应介质, 可使马来酰肼的收率达到96%。采取一锅法合成中间体3,6-二氯哒嗪,产品收率由二步法的74.4%提高至88%。采用微波辅助合成3-氨基-6-氯哒嗪,反应时间从17小时缩短到0.5小时之内。在咪唑环形成过程中,以乙醇为溶剂,采用价格低廉的氯乙醛,简化了反应后处理过程。在6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪脱氯过程中, 使用钯炭作催化剂, 在常压下通入氢气即可完成反应。由于各单步收率均高于80%,具有相当的工业实用价值。     

咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成

咪唑并[1,2-b]哒嗪是第四代头孢类抗生素——头孢唑兰的3位侧链。以马来酸酐为起始原料,通过肼解、卤代、氨解、成环、脱卤合成了咪唑并[1,2-b]哒嗪。采用强酸为反应介质,可使马来酰肼的收率达到96%。采取一锅法合成中间体3,6-二氯哒嗪,产品收率由两步法的74.4%提高至88%。采用微波辅助合成3-氨基-6-氯哒嗪,反应时间从17 h缩短到0.5 h。在咪唑环形成过程中,以乙醇为溶剂,采用价格低廉的氯乙醛,简化了反应后处理过程。在6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪脱氯过程中,使用钯碳作催化剂,在常压下通入氢气即可完成反应。各单步收率均高于80%。     

咪唑并[1，2-b]哒嗪

介绍了咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法、用途、生产及需求.以3,6-二录哒嗪为原料,经氨化、环合、脱氯得咪唑并[1,2-b]哒嗪。咪唑并[1,2-b]哒嗪是合成头孢类抗生素的侧链中间体,因合成难度较大,成为国内开发头孢唑兰的瓶颈.     

咪唑并〔1,2-b〕哒嗪

介绍了咪唑并〔1, 2- b〕哒嗪的合成方法、用途、生产及需求。以 3, 6- 二氯哒嗪为原料,经氨化、环合、脱氯得咪唑并〔1, 2- b〕哒嗪。咪唑并〔1, 2- b〕哒嗪是合成头孢类抗生素的侧链中间体,因合成难度较大,成为国内开发头孢唑兰的瓶颈。     

8-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺的合成工艺研究

8-碘咪唑并[1, 2-a]吡啶-6-胺是一种重要医药化工中间体。本文以6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶为原料,经取代和还原两步反应得到目标化合物。该合成方法操作简单、后处理简便且产物纯度和收率较高,产品收率为74.9,适合工业化生产。     

泰妥拉唑的合成及表征

以2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐(Ⅱ)和2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶(Ⅲ)为原料,在氢氧化钠水溶液中于30℃反应生成2-[2-(4-甲氧基-3,5-二甲基)吡啶甲硫基]-5-甲氧基咪唑[4,5-b]吡啶(Ⅳ),收率90.1%。随后用质量分数为30%的过氧化氢氧化制得泰妥拉唑(Ⅰ),收率86.3%,两步总收率为77.8%。产物结构经IR、1HNMR确证。     

咪唑[1,2-b]哒嗪类mTOR抑制剂的三维定量构效关系及分子对接研究

目的:建立咪唑[1,2-b]哒嗪类m TOR抑制剂的三维定量构效关系(3D-QSAR)和分子对接模型。结合两个模型实验结果,分析化合物的结构与其生物活性间关系。方法 采用比较分子分析法(Co MFA)和比较分子相似性指数分析法(Co MSIA)来研究咪唑[1,2-b]哒嗪类m TOR抑制剂的三维定量构效关系,用分子对接方法来研究化合物与受体蛋白之间的相互作用模式。结果:建立了可靠、合理的咪唑[1,2-b]哒嗪类m TOR抑制剂Co MFA(q2=0.628,r2=0.989,r2pred=0.991)和Co MSIA(q2=0.593,r2=0.988,r2pred=0.989)模型。通过分析分子对接模型得出化合物与受体蛋白之间有关键的氢键连接。设计出了新化合物并预测了活性。结论:根据3DQSAR模型得到咪唑[1,2-b]哒嗪类m TOR抑制剂的结构与生物活性之间的关系,分析分子对接模型发现化合物与受体蛋白之间的作用关系,基于以上设计出了具有较好活性的新化合物。实验的研究发现为该类m TOR抑制剂的设计优化提供了思路。     

5-氨基-1,4-苯并二恶烷盐酸盐的合成

以2,3-二羟基苯甲酸为原料,经酚羟基烷基化保护、羧酸叠氮化、Curtius重排、水解成盐四步反应以35%的总收率合成了5-氨基-1,4-苯并二恶烷盐酸盐,其结构经1H-NMR确认。由于合理的反应溶剂选择和反应温度控制,减少了副反应的发生、简化了工艺操作、降低了分离难度、提高了收率和产品纯度,使得该路线适合于工业化生产。     

N-羟基邻苯二甲酰亚胺在离子液体中的合成

研究了以1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([bmim]PF6)为反应溶剂进行N-羟基邻苯二甲酰亚胺的合成方法。通过改变反应时间和温度以及反应物配比等条件,确定了反应的较优条件,研究结果表明,以[bmim]PF6为反应溶剂,盐酸羟胺与苯酐摩尔配比为1∶1,在130℃下反应2 h,产率可达89%。该法能简化产物分离,实现了NH-PI的高效绿色合成。     

3-氨基-6-氯哒嗪的微波合成研究

3-氨基-6-氯哒嗪是合成第四代头孢类抗生素—头孢唑兰的重要中间体。本文以马来酸酐为起始原料,通过肼解、卤代以及微波辅助氨解法合成了3-氨基-6-氯哒嗪,优化了反应条件,探讨了影响反应的主要因素,反应收率理想,微波辅助合成取得了较好的效果。用1H NMR对各步产品进行了表征。     

6,7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶的合成工艺改进

以1-氨基-2-氰基环戊烯(ACCP)为起始原料,经乙酰化、闭环、水解、氯化及脱氯等5步反应制得标题化合物。该方法反应条件温和,原料廉价易得,操作简便,适合工业化生产,总收率可达58.5%。     

西他列汀侧链哌嗪盐酸盐制备的工艺优化

为了提高西他列汀侧链哌嗪盐酸盐的产率,并简化操作,以三氟乙酸乙酯为原料,经肼解、氧氯化磷环合、乙二胺亲核取代、闭环等反应,制备了3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]哌嗪盐酸盐。工艺产物收率较高,反应条件温和,操作简单,溶剂回收简单。     

离子液体N-甲基咪唑对甲苯磺酸盐催化剂的制备及应用

采用一步法制备Brφnsted酸性离子液体N-甲基咪唑对甲苯磺酸盐催化剂（[Hmjm]TsO）,并对其进行了红外光谱、拉曼光谱等表征。将其应用于醋酸和正丁醇的酯化反应,详细考察了离子液体用量、反应时间、醇酸物料比、反应温度等因素对酯化反应的影响,并确定了较佳反应条件为：温度95～98℃,n（丁醇）：n（醋酸）：1．2：1,离子液体用量为反应物总质量的20．O％,反应时间6h,酯化率可达到85．0％。同时,[Hmim]TsO离子液体循环使用6次后,酯化率仍可达到78．2％。     

咪唑类[PF_6]^-型离子液体萃取苯胺

研究了以咪唑类[PF6]-型室温离子液体1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐（[Bmim][PF6]）、1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐（[Hmim][PF6]）和1-辛基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐（[Omim][PF6]）对苯胺水溶液的萃取平衡。实验结果表明：pH值对分配系数的影响很大,在碱性条件下,分配系数较高;萃取过程属于吸热过程;经过四级错流萃取,废水可达到排放标准,萃取相中的苯胺回收率在90%左右,离子液体回收率〉90%,离子液体可以循环利用。     

[2,2]-对二甲苯环二体及其氯代物的合成研究

以季铵盐和氢氧化钠为原料,经Hofmann消除反应合成了[2,2]-对二甲苯环二体及其氯代物。考察了催化剂种类、反应物料摩尔比、反应温度、反应时间等因素对收率的影响。合成[2,2]-对二甲苯环二体的较优工艺条件为:苯醌为催化剂,n(NaOH):n(季铵盐)=5:1,120℃反应12h,[2,2]-对二甲苯环二体的收率为51.2%。合成氯代-[2,2]-对二甲苯环二体的较优工艺条件为:苯醌为催化剂,n(NaOH):n(季铵盐)=5:1,采用将氢氧化钠溶液滴入季铵盐的反滴工艺,110℃反应14h,氯代-[2,2]-对二甲苯环二体的收率为48.6%。用IR、1HNMR对产物结构进行了表征。