硝基与杂环取代的N-甲基-4-哌啶酮化合物的合成及活性研究

以芳醛与N-甲基-4-哌啶酮通过Claisen-Schmidt缩合得到两个不对称的N-甲基-4-哌啶酮化合物,并通过NMR、FT-IR、元素分析等进行结构表征。采用MTT法,评价了两种化合物对Hela(宫颈癌细胞)、HeP G2(肝癌细胞)、THP-1(人单核巨噬细胞)、SGC-7901(胃癌细胞)的抑制活性以及对LO_2(正常肝细胞)的细胞毒性。结果显示,3-(4-吡啶亚甲基)-5-(3-硝基苯亚甲基)-N-甲基-4-哌啶酮显示较好的抑制活性,特别是对THP-1的IC50=0.58μmol/L,而3-(2-噻吩亚甲基)-5-(3-硝基苯亚甲基)-N-甲基-4-哌啶酮的抑制活性稍差,但对正常细胞LO_2毒性较小。     

噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑酮衍生物的合成及抗癌活性研究

以3,4,5-三甲氧基苯甲酸为原料,经过Claisen缩合等反应设计合成一系列新的噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑-6-酮稠杂环衍生物并测定其体外抗肿瘤活性。目标化合物经~1HNMR、~(13)CNMR和高分辨质谱等表征后,在He La、HCT116、BEL-7402及L-02细胞中用MTT法测定其抑制细胞增殖的程度,并初步判断化合物的体外抗癌活性。结果表明,与临床常用药顺铂(DDP)相比,多数化合物具有抑制肿瘤细胞增殖活性。其中,5-(4-苄氧基苯亚甲基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑-6(5H)-酮、5-(4-乙酰氧基苯亚甲基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑-6(5H)-酮、5-(α-呋喃亚甲基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑-6(5H)-酮和5-(α-噻吩亚甲基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑-6(5H)-酮对HCT116等3种癌细胞的抑制率高于正常细胞L-02,且对癌细胞有选择性抑制作用,而对正常细胞无毒性,具有良好的后续研究价值。5-(4-氟苯亚甲基)-2-(3,4,5-三羟苯基)噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑-6(5H)-酮对BEL-7402等细胞的抑制率有大幅度提高,但对L-02正常细胞的毒性更大。     

含卤素吡唑啉衍生物的合成及其初步抗肿瘤活性研究

设计并合成了8种含卤素的吡唑啉衍生物,经~1HNMR、~(13)CNMR和高分辨质谱验证并用MTT法测试了其在9种细胞中的抗增殖活性。结果表明,所有化合物对细胞的抗增殖活性均大于阳性对照药DDP,且6种化合物对HeLa和SGC-7901两种细胞的抗增殖活性均明显强于阳性对照药Taxol,而2-氯-1-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酮对HepG2细胞的毒性与Taxol细胞的毒性相当。所有化合物对肿瘤细胞和正常细胞均显示选择性抑制活性。此外,吡唑啉环氮原子所连碳链长度为2的系列化合物,其IC50值均小于15μmol/L,而当碳链长度为4时,其IC50值偏大。经初步分析,吡唑啉衍生物的细胞毒性与吡唑啉环氮原子上所连碳链长度有关,碳链越长,活性越差。但B环上的不同卤素取代基对活性没有产生明显影响。     

2-溴-4’-羟基查尔酮-苯磺酸酯衍生物的合成及抗肿瘤活性

基于药效团拼合原理设计并合成23个未见文献报道的 (E)-4-[3-(2-溴苯基)丙烯酰基]苯基-取代苯磺酸酯衍生物（产率：60.9-80.3%）,通过1HNMR、MS、13CNMR确证了产物结构,采用MTT法以5-氟尿嘧啶和伊马替尼为阳性对照药,以人宫颈癌Hela细胞、人肺癌A549细胞和人慢性粒细胞白血病K562细胞为测试细胞株评价了目标化合物的体外抗肿瘤活性。目标化合物Ⅴp表现出最强的A549细胞增殖抑制活性(半抑制浓度IC50 = 7.53 μmol/L),优于阳性对照药5-氟尿嘧啶(IC50 = 8.1 μmol/L),目标化合物Ⅴt表现出最强的K562细胞增殖抑制活性(IC50 = 4.47 μmol/L),目标化合物Ⅴd表现出最强的Hela细胞增殖抑制活性（IC50 = 4.53 μmol/L）,比阳性对照药5-氟尿嘧啶(IC50 = 13.5 μmol/L)强约3倍。目标化合物Ⅴd对A549细胞（IC50 = 8.0 μmol/L）和K562细胞（IC50 = 7.81 μmol/L）也表现出强的增殖抑制活性,值得进一步深入研究。     

雌酚酮-17-(靛红取代)腙衍生物的合成及抗肿瘤活性评价

为寻找高效的潜在抗肿瘤药物,设计合成系列雌酚酮衍生物并测定其抗肿瘤活性。以雌酚酮为原料,合成7个雌酚酮-17-(靛红取代)腙衍生物。所有合成化合物都通过MS、~1HNMR和~(13)CNMR结构表征。另外,分别选用人肝癌细胞(HepG2)、人宫颈癌细胞(Hela)和人肺癌细胞(A549)对化合物的抗增殖活性进行评价。结果表明,雌酚酮-17-(5-溴靛红)腙对HepG2细胞和Hela细胞具有显著抑制活性,IC_(50)值分别为9. 46μmol/L和7. 30μmol/L。可进一步拓展取代底物,更深入地探索该类化合物的构效关系。     

三氮唑类衍生物的合成及其对幽门螺杆菌体外抑制活性研究

设计并合成了15个未曾见文献报道的1-(2-(4-取代)苯氧乙基)-1H-1,2,3-三氮唑衍生物,并通过NMR、IR、MS确认了它们的结构.幽门螺旋杆菌(HP)体外抑制活性测试结果表明,4个化合物对16株HP表现出一定的抑制活性.     

(2’-溴-6’-(乙氧基甲基)-3’,4’-二甲氧基-苯基)-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基-苯基)-甲酮

为了寻找新型的PTP1B酶抑制剂,以香兰素(1)为起始原料,经过溴代、傅克酰基化及亲核取代等7步反应,合成了化合物[2´-溴-6´-(乙氧基甲基)-3´,4´-二甲氧基-苯基]-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基-苯基)-甲酮(8),总收率为21.9%。通过1H-NMR、13C-NMR谱及红外光谱对目标产物进行了结构表征。采用比色法对化合物8进行了protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B)酶抑制活性测定,结果显示该化合物有一定的PTP1B酶抑制活性（化合物浓度为20mg •L-1时,PTP1B酶抑制率为73.83%）。     

6,7-二氢-6-甲基-3-甲硫基吡喃[4,3-c]吡唑-4-(2H)-酮衍生物的合成及生物活性

6-甲基-5,6-二氢吡喃-2,4-二酮和二硫化碳、碘甲烷缩合得到5,6-二氢吡喃-2,4-二酮的二硫缩醛化合物,然后和取代肼反应得到1位取代和2位取代6,7-二氢-6-甲基-3-甲硫基吡喃[4,3-c]吡唑-4-(2H)-酮衍生物。其化学结构通过单晶X衍射、1HNMR、13CNMR、元素分析证实。生物活性测试结果初步表明,该类化合物表现出一定的杀菌和对前列腺癌细胞PC3的抑制活性。     

取代-2-芳基取代-5-（3，4，5-三烷氧基苯基）-1，3，4-噁二唑衍生物及制备方法和用途

本发明公开了一种抗肿瘤作用的药物-3-取代-2-芳基取代-5-（3，4，5-三烷氧基苯基）-1，3，4-噁二唑类衍生物及制备方法和生物活性，是由上述通式表示的化合物及其制备方法。本发明介绍了以3，4，5-三烷氧基苯甲酰肼、芳香醛、酸酐为原料，以甲醇、乙醇、异丙醇、无水乙醇、苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲亚砜、环己烷、正己烷或其混合物为溶剂，经二步合成3-取代-2-芳基取代-5-（3，4，5-三烷氧基苯基）-1，3，4-噁二唑类衍生物。本发明部分化合物对人体前列腺癌细胞PC3有较好的抑制活性，在实验用药浓度为5ug／mL时，部分化合物对PC3细胞的抑制率可达90％以上。     

2H-噻唑[3,2-b][1,2,4]三嗪-3,7-二酮类化合物的设计、合成及生物活性

为寻找高活性的乙酰胆碱酯酶(ACh E)抑制剂,以取代的苯甲醛和N-乙酰甘氨酸为原料经过5步反应合成了13个2H-噻唑[3,2-b][1,2,4]三嗪-3,7-二酮类化合物。目标化合物结构经~1HNMR,~(13)CNMR和HRMS确认,采用Ellman法测试了化合物在浓度10μmol/L下对ACh E的抑制活性。结果显示,所有目标化合物均具有抑制活性,其中,化合物6-(4-甲氧基苄基)-2-(4-甲氧基苯亚甲基)-2H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-3,7-二酮(Ⅴk)活性最好,抑制率达到80.1%±3.1%。通过分子对接研究了化合物Ⅴk和AChE的结合模式,Ⅴk可以跟AChE的多个催化位点结合。     

含噻唑环核肟酯类化合物的合成及生物活性研究

利用醛(酮)肟与2-氯-4-取代-5-噻唑甲酰氯反应,合成了8个含2-氯-4-取代噻唑环核的肟酯类化合物,所有化合物的结构均经1H NMR,13C NMR及元素分析确证。离体杀菌活性测试结果表明,目标化合物有一定的杀菌活性。     

紫檀芪查尔酮衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

以紫檀芪为先导化合物，将其酚羟基甲氧基化，引入醛基，并与丹皮酚乙酸通过羟醛缩合反应合成紫檀芪查尔酮苯氧乙酸，再与不同的有机胺反应得到10个目标化合物。所有目标化合物经核磁共振氢谱、质谱进行结构确证。采用MTT法初步评价目标化合物对人肝癌细胞HepG2、人非小细胞肺癌细胞A549、人骨肉瘤细胞U-2OS的体外抗肿瘤活性，同时采用ELISA法检测目标化合物对组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的抑制能力。结果表明大部分目标化合物抗肿瘤活性高于紫檀芪，其中化合物(E)-3-(2,4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯基)苯基)-1-(4-甲氧基-2-(2-吗啉基-2-氧代乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(5a)对U-2OS细胞的IC₅₀值达到了(6.10±1.11)μmol/L。同时，该化合物在25μmol/L时，对HDAC1和HDAC2的抑制率可达40%左右。     

吗啉类衍生物的合成与HIV-1蛋白酶抑制活性的研究

为探索有效的抗HIV-1活性化合物，通过开环反应、磺酰基取代反应、还原反应、氧化反应、脱Boc保护基反应、甲氨基取代反应、酰胺缩合反应等步骤设计合成7个吗啉类目标化合物，并经¹HNMR、¹³CNMR和HR-MS进行结构确证。利用荧光共振能量转移方法进行体外HIV-1蛋白酶抑制活性评价，该类化合物显示出一定的HIV-1蛋白酶抑制活性。其中化合物（R）-N-(（2S,3R）-3-羟基-4-(（4-羟基-N-异丁基苯基）磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)吗啉-3-甲酰胺的IC₅₀为30.23 nmol/L,同时分子对接结果揭示了该化合物与HIV-1蛋白酶可能的结合模式，为该类化合物的进一步优化改造提供了依据。     

含噻二唑环噻吩并[2,3-d]嘧啶类含氟衍生物的合成及抗肿瘤活性

通过2-氨基-3-氰基噻吩与三氟乙酸、三氯氧磷反应"一锅法"制得2-三氟甲基-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶,收率为60%,再与2-氨基-5-(取代苄硫基)-1,3,4-噻二唑发生芳香族亲核取代反应合成10个含噻二唑环噻吩并[2,3-d]嘧啶类含氟衍生物,收率为64%~75%。目标化合物的结构经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱与元素分析表征,并采用MTT法对其进行初步的体外抗肿瘤活性筛选。结果表明,化合物Ⅳc和Ⅳf对Hep G2和BGC-823细胞的抑制活性高于对照样吉非替尼。     

1,3-二苯基-3-（苯胺基）-1-丙酮衍生物对α-葡萄糖苷酶抑制活性的研究

利用Mannich反应合成了24个1,3-二苯基-3-（苯胺基）-1-丙酮衍生物（其中8个为新化合物）,通过测定该系列化合物对α-葡萄糖苷酶活性半抑制浓度来评定其抑制活性,探索化合物分子中苯环上取代基对α-葡萄糖苷酶催化活性的影响。结果表明：新化合物24对α-葡萄糖苷酶的抑制活性稍好,IC50值为57.9μmol.L-1,其余大部分化合物对α-葡萄糖苷酶的IC50值大于100μmol.L-1,说明新化合物24苯环上取代基种类、数目和位置对α-葡萄糖苷酶抑制活性有明显的影响。动力学分析表明该系列化合物为α-葡萄糖苷酶的非竞争性抑制剂。     

新型肉桂酰胺衍生物的合成及其抑制酪氨酸酶活性的研究

目的:肉桂酰胺类化合物具有抑制酪氨酸酶活性、促进细胞调亡、降低血压、增强免疫、抗氧化等多种生物活性。本文设计合成了一系列肉桂酰胺衍生物,并对其抑制酪氨酸酶活性进行初步的评价。方法:以不同的取代苯甲醛为原料,经过羟基的保护、烯化、水解、缩合等化学反应合成目标产物。以曲酸为阳性对照,评估了合成化合物对酪氨酸酶的抑制活性。结果:合成了10个化合物,其中4个化合物未见相关文献报道,其结构经核磁共振氢谱(1H NMR)、核磁共振碳谱(13C NMR)和质谱(LRMS)等确证。对设计、合成的10个肉桂酰胺衍生物进行了酪氨酸酶的抑制作用的评价,其中2个化合物在25μmol·L-1浓度下具有明显的酪氨酸酶抑制活性。     

环烷基取代苯并咪唑衍生物的合成及抑菌活性研究

在微波辐射下,以苯并咪唑为原料,通过硝化、二茂铁磺酰化等步骤,得到4种硝基苯并咪唑衍生物。通过生长速率法测定化合物抑菌活性,并与对照药剂50%多菌灵可湿性粉剂进行比较。结果表明,较优反应条件:n(2a)∶n(dcpFeSO2Cl)∶SiO2∶TBAB=1∶1.1∶0.2∶0.2,微波辐射时间5 min,辐射功率567 W。化合物3a～4b均有良好的抑菌活性和广泛的抗菌谱,与对照药剂有相似的抑菌活性,6-硝基取代的目标产物的抑菌活性优于5-硝基取代的目标产物。     

1-取代苯氧基-3-(4-芳基-1-哌嗪)-2-丙醇类a1-受体拮抗剂的合成及生物活性

为寻找高选择性的a1-受体拮抗剂,该文分别以3-羟基二苯甲酮和4-甲氧基苯酚为原料,在碱性条件下与3-氯-1,2-环氧丙烷(2)发生取代反应,得到3-取代苯氧基-1,2-环氧丙烷(3),再经芳基哌嗪开环合成了7个3-苯甲酰基苯氧基取代和对甲氧基苯氧基取代的哌嗪-2-丙醇类化合物(5a-5g),其结构经1HNMR、MS、IR和元素分析确证。采用大鼠离体肛尾肌张力实验对目标化合物的1-受体拮抗活性进行了测试,结果显示,这些化合物均具有较好的1-受体拮抗活性（pA2＞6）,其中化合物(5g)活性最强（pA2=8.13±0.25）。     

N-[4氯-2-取代-5(3-甲基-2,6-二氧-4-三氟甲基-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)苯基]-N-取代苯氧乙(丙)酰胺类化合物的合成及除草活性

[方法]脲嘧啶类化合物和苯氧羧酸类化合物均具有较高的生物活性.为了寻找高效、低毒的除草活性化合物,以2,4-二氯苯胺和3-氨基-4,4,4-三氟甲基丁烯酸乙酯为原料,经关环、氮甲基化、硝化、还原得到中间体3-(5-胺基-2,4-二氯苯基)-6-(三氟甲基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮,其与芳氧乙(丙)酰氯反应,合成了16个未见文献报道的N-[4氯-2-取代-5(3-甲基-2,6-二氧-4-三氟甲基-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)苯基]-N-取代苯氧乙(丙)酰胺类化合物(31,所有目标化合物结构均通过1H NMR、IR、LC/MS确认.[结果]在75 g a.i./hm2剂量下芽后茎叶处理,化合物3d、3f、3i化合物对刺苋、藜双子叶杂草的抑制率达90%以上,表现出较好的抑制活性;化合物3d、3f对苘麻的抑制率分别达80%、90%,但是大部分化合物无活性.[结论]将具有不同除草机理除草活性的脲嘧啶结构与苯氧羧酸结构有机的结合起来,从生物活性来看,初步设计的化合物不是很成功,该类化合物的结构优化正在进行中.     

含三唑氮杂环结构的黄酮类外源抗氧化剂的合成与分析

7-溴乙氧基黄酮与3-取代-4-氨基-1,2,4-三唑-5-硫醇类化合物缩合反应得到7-(3-取代-4-氨基-1,2,4-三唑-5-)硫乙氧基黄酮,该类化合物进一步与乙酸酐反应得到其乙酰化衍生物,共设计合成了8个含N-取代三唑杂环结构的黄酮衍生物,分别用红外(IR)、核磁共振氢谱(~1H NMR)及碳谱(~(13)C NMR)、质谱(ESI-MS)、元素分析(EA)对化合物的结构进行了确证。测定了这些化合物抗氧化活性,包括清除超氧自由基(O_2~-·)、羟自由基(·OH)、亚硝基自由基(NO_2·)和2,2-二苯基-1-苦味酰基自由基(DPPH·)的活性及总还原能力。结果表明,在0.5mg/mL质量浓度时,多数化合物具有抗氧化活性,但均弱于对照芦丁和维生素C的抗氧化作用。