肺动脉高压孤儿药Selexipag合成工艺的优化

首先,以二苯基乙二酮和2-氨基乙酰胺为原料,通过环合反应和羟基氯代合成了5,6-二苯基吡嗪-2-醇（Ⅰ） 和5-氯-2,3-二苯基吡嗪（Ⅱ）。其次,化合物?Ⅱ?与4-异丙氨基丁醇反应得到4-［（5,6-二苯基-2-基）（异丙基）氨基］-1-丁醇（Ⅲ）。然后,化合物?Ⅲ?和溴乙酸甲酯发生Willianmson反应得到2-｛4-［N-（5,6-二苯基吡嗪-2-基）-N-异丙基氨基］丁氧基｝乙酸甲酯（Ⅳ）。最后,Ⅳ与甲基磺酰胺在叔丁醇钠作用下缩合得到目标产物Selexipag。对各步反应进行了优化,羟基氯代反应条件为: n （Ⅰ）∶n （POCl3）=1.0∶1.7,120?℃反应4 h。胺基化条件为: n （4-异丙氨基丁醇）∶n （Ⅱ）=4.0∶1.0,170?℃反应68?h。Willianmson反应条件为: n （Ⅲ）∶n （溴乙酸甲酯）∶n （四丁基溴化铵）∶n（氢氧化钠）=1.0∶1.0∶0.1∶15.0,甲苯为溶剂,80?℃反应5?h。酰胺化反应条件为: n （Ⅳ）∶n （甲基磺酰胺）∶n （叔丁醇钠）=1.05∶1.0∶1.5,室温反应2 h。优化工艺总收率达到74.5%,且反应条件温和,分离方法简单,适合工业化生产。     

4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的合成

4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(Ⅰ)是二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及其类似物的重要中间体.以2-硫脲嘧啶为原料,碘甲烷为甲基化试剂,氢氧化钠作碱,于室温下制备得到2-甲硫基-4-嘧啶酮(Ⅱ);经反应条件优化发现,2-硫脲嘧啶:碘甲烷:氢氧化钠的摩尔比为1.00∶1.25∶1.05时,Ⅱ的收率可达83.5%.Ⅱ无需重结晶等纯化操作即可直接与对氨基苯腈于180~190℃下发生无溶剂反应以71.9%的粗品收率得到4-[(4-氧-1,4-二氢-2-嘧啶基)氨基]苯腈(Ⅲ),Ⅲ不经进一步纯化直接在三氯氧磷作用以67.3%的纯品收率得到氯代产物4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(Ⅰ).三步反应累计总收率达到40.4%(以2-硫脲嘧啶计).Ⅰ经核磁共振氢谱(1H NMR)和核磁共振碳谱表征(13C NMR),产品的核磁数据与Ⅰ的结构完全吻合;除产品的特征峰和核磁溶剂峰外,未出现任何其它杂质的化学位移.I的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱数据未曾见文献报道.     

1-苄基-4-(5,6-二甲氧基-1-茚酮-2-亚甲基)-吡啶的合成及动力学研究

以5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)-亚甲基-1-茚酮(Ⅱ)和溴化苄(Ⅲ)为原料,合成盐酸多奈哌齐的关键中间体1-苄基-4-(5,6-二甲氧基-1-茚酮-2-亚甲基)-吡啶(Ⅰ).研究了主要因素对反应的影响,n(Ⅱ)∶n(Ⅲ)=1∶1.3,反应时间60 m in,收率为92.8%.经核磁共振谱图分析确认为目标产物.进一步讨论了反应的动力学过程,并建立了动力学方程.     

两个新的N—取代—2—氨基—2—噻唑啉的合成

本文用2-氯乙基异硫氰酸酯分别同呋喃甲胺和已二胺反应,再经Na_2C0_3水溶液中和,制备了N-呋喃甲基-2-氨基-2-噻唑啉(I)和2,2′-(六次甲基二氨基)一二(2-(?)唑啉)(Ⅱ),并用/H-NMR,IR,MS签定了其化学结构。化合物(I)N-上取代基为呋喃甲基,(Ⅱ)为双官能团化合物。     

2-氨基-5,6-二氢一苯并噻唑-7(4H)-酮的合成与表征

以1,3-环己二酮(Ⅰ)为原料,在水相中与溴进行溴化反应制备2-溴-1,3-环己二酮(Ⅱ),产物未经提纯,直接将II与硫脲在乙醇介质中回流反应6 h合成了目标产物2-氨基-5,6-二氢-苯并噻唑-7(4H)-酮(Ⅲ),总收率为74%,合成产品通过乙醇重结晶进行了纯化,并通过核磁共振氢谱进行了结构确证。     

两种含双稠杂环化合物的合成

研究了 3(3’-氯苯基 ) - 4 -氨基 - 5-巯基 - 1 ,2 ,4-三唑 ( a)和 3(3’-吡啶基 ) - 4 -氨基 - 5-巯基 - 1 ,2 ,4-三唑 (Ib)在 POCl3存在下 ,分别和己二酸反应 ,制得了两种含双稠杂环的化合物 ;1 ,4-二 [6- (3-氯苯基 )均三唑并 [3,4- b]- 1 ,3,4-噻二唑 - 3-基 ]正丁烷( a)和 1 ,4- (6- 3-吡啶基 )均三唑并 [3,4- b]- 1 ,3,4-噻二唑 - 3-基正丁烷 ( b) ,并利用EA,IR,1H NMR等确认了其结构。     

苯基环氧乙烷在白土作用下的开环反应

苯基环氧乙烷在白土作用下开环形成苯乙醛、2，5-二苯基-1，4一二氧六环和4，5-二苯基-1，2-二氧六环．开环反应可能是以自由基机理发生．     

(E)-4-[2-(4-二甲氨基苯基)-1H-(1,2,4-三氮唑-1-基)乙烯基]苯腈的合成研究

研究发现在一定条件下,4-(二甲氨基)苯甲醛与4-[(1H-[1,2,4]三氮唑-1-基)-甲基]苯腈发生缩合反应得到了一个新的含有三唑环的1,2-二苯乙烯--(E)-4-[2-(4-二甲氨基苯基)-1H-(1,2,4-三氮唑-1-基)乙烯基]苯腈(C19H17N5).用红外光谱、氢核磁共振谱、质谱、元素分析对化合物的结构进行了表征.     

5-氯-1-氧代-2,3-二氢茚-2-甲酸甲酯的合成研究

5-氯-1-氧代-2,3-二氢茚-2-甲酸甲酯(Ⅲ)是合成高效低毒杀虫剂茚虫威的关键中间体.本文对Ⅲ的合成方法进行了改进,以氯苯为起始原料,在无水三氯化铝催化下,与3-氯丙酰氯发生傅克酰基化反应制得3,4’-二氯苯丙酮(Ⅰ),Ⅰ在浓硫酸作用下环合制得5-氯-2,3-二氢-1-茚酮(Ⅱ),Ⅱ与氢化钠和碳酸二甲酯缩合制得Ⅲ,总收率53%.其化学结构通过1HNMR得到确证.Ⅱ的不加入惰性溶剂方法减小了反应釜体积,降低了设备成本.Ⅲ采用重结晶提纯方法相比柱色谱分离更适合工业化生产.     

二苯基重氮甲烷的合成研究

二苯基重氮甲烷( DPM) 是优良的羧酸基保护试剂,以二苯甲酮腙为原料通过氧化反应制备 DPM,探讨了物料配比、催化剂用量、反应时间、温度和氧化剂加料时间等因素对反应的影响． 结果 表明以氯胺-T 为氧化剂,N,N-二甲基乙酰胺( DMAC) 为溶剂,碘为催化剂时较佳反应条件∶ n( 二 苯甲酮腙) ∶ n( 氯胺-T) ∶ n( DMAC) ∶ n( 碘) = 1∶ 1∶ 10． 76∶ 2． 28 × 10 － 4,温度25 ℃,总反应时 间85 min,氯胺-T 加料时间45 min,DPM 纯度为98． 57%,收率85． 23%． 产品结构经1H NMR 表征 确认． 并推测得到了氯胺-T 氧化二苯甲酮腙制备二苯基重氮甲烷的反应历程．     

4-氨基-2-甲基-1-丁醇的合成

设计并合成了一种重要药物中间体4-氨基-2-甲基-1-丁醇。以异丁烯醇、乙酰氯为初始原料,经酯化反应、氢甲酰化反应、胺化还原反应和水解反应制得目标产物。经优化后的反应条件如下:氢甲酰化反应中膦配体/铑催化剂的摩尔比为4∶1,反应温度为120 ℃,合成气（CO/H₂）压力为3 MPa,反应得到中间体醛;胺化还原反应中兰尼镍/底物醛的质量比为1∶20,H₂压力为0.9 MPa,反应得到中间体胺。最后,通过核磁共振氢谱对产物进行了表征,确认目标产物为4-氨基-2-甲基-1-丁醇。产物的总收率为62%。该合成路线原料易得,条件温和,流程简便,有实现工业化生产的价值。     

3-烷基-4-氨基-1,2,4-三唑-5-硫酮席夫碱的合成和晶体结构表征

在酸性条件下,通过缩合反应制备了一系列3-烷基-4-氨基-1,2,4-三唑-5-硫酮席夫碱,用EAI、R1、H NMR和13C NMR确定了结构。通过对化合物IIa X-ray单晶衍射分析表明:在化合物Ⅱ、Ⅲ中的亚胺(—C N—)构型是E构型(反式),其结构是硫酮式互变而非硫醇式。     

(2S,3S)-1,2-环氧-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-苯丁烷的合成及表征

以Boc-L苯丙氨酸和苯酚为原料,由DMAP-DCC催化生成苯酯,再制备β-酮硫叶立德化合物,然后得到α-氯酮中间体,再经还原、环合最终合成目标化合物(2S,3S)-1,2-环氧-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-苯丁烷,总收率约为49%(以Boc-L苯丙氨酸计)。目标产物的结构经IR,MS和1H NMR表征。     

盐酸三氨基胍和乙酰丙酮反应研究

研究了盐酸三氨基胍和乙酰丙酮的反应,发现以水醇为溶剂,在70～75℃条件下,生成了化合物3,6-二(3,5-二甲基吡唑)-1,2-二氢-s-四嗪(化合物1);在40～45℃条件下,生成了化合物α,α'-二(3,5-二甲基吡唑)甲烯-α'-乙酰异丙烯-肼(化合物2).并用红外光谱、质谱和1 H NMR谱对化合物进行了表征,同时用X单晶衍射对化合物2进行了结构确认.结果显示化合物2中存在分子内氢键(N2-H2...O1,)和(N2-H2...N4).N3,N4,C7,C8,C9在同一平面P1中,N5,N6,C12,C13,C14在同一平面P2中,N1,N2,C2,C3,C4,O1在同一平面P3中,在C1,N1,N3,N5同一平面P4中.并对三氨基胍盐酸盐和乙酰丙酮之间的反应条件、机理进行讨论.     

7-氟-4-氯-喹啉的合成

以间氟苯胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(Diethyl ethoxymethylenemalonate,EMME)为起始原料,经缩合得2-[(3-氟-苯氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙酯(化合物3),化合物3高温环合得7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(化合物4),化合物4再经水解、脱羧、氯化3步反应,合成目标化合物7-氟-4-氯-喹啉(化合物7),总收率51.63%(以间氟苯胺计).目标化合物结构以IR、ESI-MS和1H-NMR确证.     

橡胶塑解剂2,2′-二苯甲酰氨基二苯基二硫的合成

以苯胺和硫氰化钠为原料,经加成、水解、氧化及酰化等反应合成了目标产物2,2'-二苯甲酰氨基二苯基二硫(劈通-22).考察了反应时间、反应溶剂及浓硫酸滴加速度等对反应的影响,并采用元素分析和红外光谱对中间产物及目标产物进行了表征.     

3-(烷基/3＇-氯苯基)-6吡哌酸基均三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的合成

利用3-(甲基/乙基/3＇-氯苯基)-4-氨基-5巯基-1,2,4均三唑在POCl3催化剂作用下同吡哌酸反应,合成了3个新的3-(甲基/乙基/3＇-氯苯基)-6吡哌酸基均三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑(Ⅱa-c)并对波谱性质进行了讨论.     

3-氨基吡嗪-2-羧酸合成新工艺的研究

以氰乙酸甲酯为起始原料,与尿素在碱性乙醇溶液中发生成环反应得到6-氨基-2,4-二羟基嘧啶;经亚硝化得到6-氨基-2,4-二羟基-5-亚硝基嘧啶,再经还原后与乙二醛反应得到2,4-二羟基蝶啶酮,最后在碱性水溶液条件下开环得到3-氨基吡嗪-2-羧酸.产品及重要中间体均经核磁和质谱确证.同时对中间体5,6-二氨基尿嘧啶亚硫酸盐的合成采用“一锅法”工艺解决反应过程中出现的烘料难、过滤难问题,优化了合成路线,使其适合工业化生产.     

唑草酮中间体2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮的合成

为了提高唑草酮关键中间体2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮的产品质量,提升反应收率并降低成本,以4-氯-2-氟苯肼为原料,利用一锅法合成工艺,经脱水缩合、1,3-偶极加成和氧化脱氢反应,得到2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮。通过筛选反应参数,得到最佳合成条件为：以乙醇-水(质量比4∶1)为溶剂,醋酸作为质子酸,4-氯-2-氟苯肼、乙醛、氰酸钠、醋酸、次氯酸钠的摩尔比为1.0∶1.5∶1.5∶1.6∶1.6,反应温度15℃。采用HPLC进行反应中控,以¹H-NMR、¹³C-NMR、ESI-MS等对产物进行表征,结果显示产物为目标产物,HPLC纯度≥99%,收率为90%。该一锅法合成工艺,操作简便,设备利用率高,节约能耗和工时,适合工业化生产,对类似唑草酮中间体的化合物生产工艺设计具有借鉴意义。     

2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成

以4,4-二甲氧基-2-丁酮和丙二腈为原料经Knoevenagel缩合、硫酸环合、氧氯化磷和五氯化磷氯化、氰基水解,最后经Hofmann降解五步反应合成目标产物2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(CAPIC),总收率约为57.3%.并通过IR,1 H NMR对目标化合物的结构进行了表征.