细胞色素P450 1A1基因多态性对奥沙利铂联合卡培他滨方案治疗结直肠癌患者临床疗效的影响

目的: 探讨细胞色素450（CYP450）酶的基因变异是否是奥沙利铂联合卡培他滨的方案在结直肠癌患者中的治疗结果差异的影响因素。方法: 研究入组69例接受奥沙利铂联合卡培他滨方案治疗的结直肠癌（colorectal cancer,CRC）患者,同时对细胞色素450（CYP450）基因上最小等位基因频率（MAF）≥10%的79个多态性位点进行基因分型。对这些单核苷酸多态性（SNP）位点和治疗反应率以及预后的相关性进行分析。结果: 发现仅CYP1A1的rs1048943（Ile462Val）和无进展生存期（PFS）显著相关（P=0.0003）,其他位点和治疗反应率以及总生存期（OS）无明显相关性。纳入Cox风险比例模型当中校正之后,发现该位点是影响PFS独立的预后指标（P=0.004）。结论: CYP1A1上的多态性位点rs1048943（Ile462Val）对接受奥沙利铂联合卡培他滨方案治疗的CRC患者来说可能是一个可以预测预后的独立指标。     

一氧化氮合酶基因多态性与常用降压药疗效的关联研究

目的:探讨一氧化氮合酶（NOS3)基因的遗传变异对常用降压药物疗效的影响。方法: 收集服用复方利血平、降压片和珍菊降压片的原发性高血压患者一般情况和临床生化指标资料。采用聚合酶链反应(PCR)和限制性片断长度多态性(RFLP)检测NOS3基因上所选3个位点多态性,运用一般线性模型统计方法分析服用不同降压药物后不同基因型间血压水平的变化。结果: 在服用降压片的原发性高血压患者中,rs1808593位点与舒张压的水平呈线性相关,TT基因型的患者舒张压水平高于TG、GG基因型患者,校正协变量后,差异仍有统计学意义（P=0.035）。进一步分层分析显示,在服用降压片的男性原发性高血压患者中,rs1808593位点与舒张压的水平呈线性相关,TT基因型的患者舒张压高于TG、GG基因型患者的舒张压（P=0.046）;同时在服用降压片的≥55岁原发性高血压患者中,rs1808593位点TT基因型的患者舒张压亦高于TG、GG基因型病人的舒张压（P=0.008）。结论:NOS3基因rs1808593突变可能与降压片的降压效果相关。     

DRD2和5-HTR2A基因多态性及其交互作用对奥氮平治疗精神分裂症疗效的影响

目的：探讨多巴胺D2受体（dopamine D2 receptor, DRD2）和5-羟色胺2A受体（5-hydroxytryptamine 2A receptor, 5-HTR2A）基因多态性及其交互作用与奥氮平治疗精神分裂症疗效的关系。方法：纳入147例接受单一奥氮平治疗的精神分裂症住院患者为研究对象,采用阳性与阴性症状量表（PANSS）评定药物疗效,按PANSS减分率≥50%和<50%,分为有效组和无效组。采用多重高温连接酶检测反应技术（iMLDR）检测DRD2（rs1799978、rs1800497）和5-HTR2A（rs6311、rs6313）基因多态性;采用多因素Logistic回归分析各基因型和奥氮平疗效的关联性,采用多因子降维法（MDR）分析基因-基因的交互作用。结果：有效组和无效组rs1799978、rs6313位点基因型和等位基因频率分布差异均有统计学意义（P<0.05）,而两组rs1800497、rs6311位点基因型和等位基因频率分布差异均无统计学意义（P>0.05）;rs1799978位点GA和GG型患者奥氮平疗效较野生AA型好,其比值比（OR）及95%CI分别为5.101（1.118～23.267）、6.051（2.454～14.925）;rs6313位点CT和CC型患者奥氮平疗效较野生TT型好,其OR及95%CI分别为2.623（1.054～6.528）、3.412（1.180～9.869）;rs1799978、rs1800497和rs6313位点间存在交互作用,其交互模型为最优基因-基因交互作用模型（P<0.05）,该模型检验样本准确度为0.727 3,交叉验证一致性为10/10。结论：DRD2（rs1799978）和5-HTR2A（rs6313）基因多态性可能与奥氮平治疗精神分裂症疗效相关,DRD2（rs1799978、rs1800497）和5-HTR2A（rs6313）对奥氮平疗效的影响存在交互作用。     

VEGF-A基因多态性对接受氟尿嘧啶为基础辅助化疗的结直肠癌患者预后的影响

目的: 本研究旨在探讨血管内皮细胞生长因子A（vascular endothelial growth factor A,VEGF-A）基因多态性位点对结直肠癌患者长期预后的影响。方法: 本研究为回顾性分析,纳入149例接受手术且术后接受氟尿嘧啶为基础辅助化疗的结直肠癌患者。术前收集患者外周血提取基因组DNA,用限制性片段长度多态性聚合酶链反应（PCR-RFLP）对多态性位点进行基因分型。149例患者的基因分型结果进行进一步验证并纳入最终分析。基因型和预后的单变量分析用Kaplan-Meier生存分析方法,并通过Cox风险比例模型对其他变量进行校正。结果: VEGF-A基因-94C>G位点在中国人群当中的突变频率为：GG型62例（41.6%）,CG型61例（40.9%）和CC型26例（17.4%）,最小等位基因频率为0.38,三种基因型的分布符合哈迪温伯格平衡（P=0.113）。三种基因型在基线临床资料中分布均衡,差异无统计学意义。对三种不同基因型患者构建的生存分析发现,CC型患者5年总生存期（OS）率显著较低,相对于GG/CG型患者来说具有显著的统计学差异（P=0.022）。经过多变量的Cox风险比例模型校正之后CC基因型相对于GG/CG型患者的较差的预后影响仍然存在,并且具有显著的统计学差异（OR=3.76,P=0.015）。结论: 在结直肠癌患者当中,VEGF-A基因-94C>G位点的突变纯合子CC基因型对结直肠癌患者的预后具有独立的影响意义。     

新疆维吾尔族人群SLC22A2中rs316019位点基因多态性分布研究

目的:研究新疆维吾尔族人群SLC22A2中rs316019位点(G808T,A270S)基因多态性分布,并比较其与不同种族间的分布差异。方法:用SNaPshot SNP分型技术对276名健康维吾尔族男性志愿者进行SLC22A2的rs316019位点基因分型测定,并与NCBI基因库中以及相关文献报道的不同种族关于该位点的分型数据进行比较,分析其分布的种族差异性。结果:rs316019位点基因多态性符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05),其CC、CA、AA基因型频率分别为79.7%、18.1%、2.2%,最小等位基因A的频率为11.2%,未见等位基因G、T的分布。其基因多态性频率分布与汉族、非洲、欧美等人群均存在明显差异（P＜0.05)。结论:新疆维吾尔族人群SLC22A2中rs316019位点基因多态性分布在不同人群中存在差异,这将对应药物遗传药理学与相关疾病的发生发展等的相应差异。     

TNFAIP3基因遗传变异对食管鳞癌患者预后的影响

目的: 探讨重组人肿瘤坏死因子α诱导蛋白3（TNFAIP3）基因的遗传变异对食管鳞癌（ESCC）患者预后的影响。方法: 本研究纳入175例食管鳞癌根治术患者。在手术前收集患者的外周血5 mL用来提取基因组DNA,对rs583522位点进行基因分型,并对基因型和基线临床资料,以及患者的长期预后情况进行关联性分析。结果: 野生型AA型相对于AG/GG型患者者来说具有明显较晚的肿瘤分期（P<0.001）。AA型的患者更容易复发（P=0.022）。生存分析结果表明AA型患者相对于AG/GG型患者具有明显较差的总生存期（OS）,两种基因型患者的中位OS分别为38.2和48.5个月（P=0.017）。结论: TNFAIP3多态性位点rs583522可能通过影响了该基因的功能,进而使得不同基因型的ESCC患者具有不同的恶性程度。因此TNFAIP3基因rs583522位点可以作为评价食管鳞癌患者预后的生物标记物。     

CNR1基因遗传变异对利拉鲁肽治疗早期2型糖尿病患者临床疗效的影响

目的:近年来研究结果表明大麻素受体1基因（cannabinoid receptor 1,CNR1）在2型糖尿病及其并发症中发挥重要作用,而利拉鲁肽在2型糖尿病患者中具有积极的治疗意义。本研究旨在探讨CNR1基因遗传变异对利拉鲁肽治疗早期2型糖尿病患者临床疗效的影响。方法:本研究从2016年3月到2018年12月收集确诊为早期2型糖尿病的患者230例作为研究对象,给予利拉鲁肽进行治疗,16周后评价临床疗效。另外,收集患者外周血及部分新鲜外周血标本分别用来进行CNR1基因标记多态性位点的基因分型及CNR1基因mRNA的表达测定。CNR1基因多态性位点的基因型和其他变量的关联分析通过卡方检验或非参检验进行。不同基因型患者的CNR1基因mRNA表达通过非参检验进行分析。结果:纳入研究的230例接受利拉鲁肽治疗的患者均可以进行疗效评价,治疗16周后的BMI、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）和HbA1c指标均下降明显,且与治疗前相比差异存在统计学意义（P<0.05）。CNR1基因多态性分析方面,只发现rs1049353位点的临床意义。rs1049353位点在纳入研究的糖尿病患者中的分布频率为：GG型188例（81.7%）,GA型39例（17.0%）,AA型3例（1.3%）,最小等位基因频率为0.10,三种基因型分布频率符合哈迪温伯格平衡（P=0.551）。由于AA基因型患者相对较少,后期分析将GA和AA基因型患者合并为一组。疗效分析方面,其中GA/AA基因型患者的BMI指数平均下降了（3.4±0.9）kg/m2,FPG指标平均下降了（5.1±0.9）mmol/L,HbA1c平均下降了（2.7±0.5）%,而GG基因型患者的BMI指数平均下降了（3.0±1.5）kg/m2,FPG指标平均下降了（4.7±1.3）mmol/L,HbA1c平均下降了（2.6±0.5）%,两种基因型患者的各项指标变化值具有显著的统计学差异（P<0.05）。另外,在125例具有合适标本的CNR1基因mRNA表达分析中发现,相对于GA/AA基因型患者,GG基因型患者的mRNA的相对表达明显较高［（4.2±1.3）vs.（2.8±1.2）］,二者差异具有统计学意义（P<0.05）。不良反应方面,治疗过程中不良反应发生率较低,且停药后逐渐消失。和CNR1基因rs1049353位点无显著的相关性。结论:利拉鲁肽在早期2型糖尿病患者治疗中安全有效。CNR1基因rs1049353位点可能通过影响该基因mRNA的表达进而影响利拉鲁肽对2型糖尿病患者的临床效果。     

连接蛋白37 rs1764390基因多态性与中国汉族人缺血性脑卒中的相关性研究

目的: 探讨连接蛋白37（connexin37,Cx37）基因rs1764390（A/G）多态性与中国汉族人缺血性脑卒中（ischemic stroke,IS）遗传易感性的关系。方法: 应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP）分析技术,结合琼脂糖凝胶电泳进行病例对照研究,检测184例IS患者（病例组）和149例健康人（对照组）Cx37基因 rs1764390（A/G）多态性位点的基因型分布和等位基因频率。结果: 病例组Cx37 rs1764390 AA、AG、GG基因型分布频率分别为 30.4%、48.9%、20.7%,其中突变等位基因G携带比例为45.1%,对照组AA、AG、GG基因型分布频率分别为 24.2%、51.0%、24.8%,其中突变等位基因G携带比例为 50.3%,经χ²检验,病例组与对照组基因型分布和等位基因频率均没有统计学差异（χ²=1.884 和1.804,P>0.05）。结论: Cx37基因rs1764390 A/G多态性与中国汉族人IS的发生和发展不存在明显的相关性,提示A/G等位基因可能不能作为判断中国汉族人IS易感性的分子遗传标记。     

吸入性糖皮质激素布地奈德相关基因多态性与哮喘疗效的关系

目的：研究糖皮质激素诱导转录因子1（GLCCI1）基因rs37973、促肾上腺皮质激素释放激素受体1（CRHR1）基因rs1876828以及IgE低亲和力II受体基因Fc片段（FCER2）基因rs28364072基因多态性与哮喘患者使用吸入性糖皮质激素（ICS）布地奈德治疗疗效的关系。方法：收集哮喘患者血样152例,提取血液DNA,采用荧光原位杂交法检测GLCCI1、CRHR1与FCER2基因多态性,收集患者进行药物治疗前后的肺功能检测结果,记录用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼气容积（FEV1）、第一秒用力呼气容积占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC%）、嗜酸性粒细胞计数（EOS）等指标,并计算FVC、FEV1、FEV1/FVC等差值和改善率。分析GLCCI1、CRHR1与FCER2基因多态性与哮喘患者治疗前后肺功能改变的关系。结果：GLCCI1、FCER2各基因型的分布频率在汉族患者与维族患者中均有统计学差异（P<0.05）,本研究人群中未发现CRHR1 AA基因型,但GA基因型在维族患者中的分布频率明显高于汉族患者（P<0.05）。GLCCI1 AA型与GG型患者治疗前后的FVC差值与FVC改善率变化相近（P>0.05）,但AG型患者的FVC差值与FVC改善率较之GG型明显升高（P<0.05）;FCER2 AA型与AG型相比,药物治疗前后FEV1/FVC的差值变化相近（P>0.05）,但AA型/AG型分别与GG型相比,ICS治疗前后FEV1/FVC的差值均明显升高（P<0.05）。CRHR1 GA基因型患者治疗前后的FEV1/FVC差值比GG型的变化更明显（P<0.05）。FCER2 AA型与GG型的汉族与维族患者经治疗后的各项肺功能指标变化均相近（P>0.05）,而AG基因型的维族患者与汉族患者相比,经ICS治疗后的FEV1改善率、FEV1/FVC差值和FEV1/FVC改善率均有明显升高（P<0.05）。结论：GLCCI1、CRHR1、FCER2各基因型患者经吸入性糖皮质激素布地奈德治疗前后肺功能指标的改变具有明显差异,GLCCI1 rs37973、CRHR1 rs1876828与FCER2 rs28364072基因多态性与哮喘患者ICS治疗疗效存在一定相关性,可能作为预测哮喘患者吸入性糖皮质激素治疗疗效的遗传学指标。     

BRCA1基因多态性与转移性食管鳞癌顺铂联合卡培他滨化疗敏感性及预后关系

目的：研究乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene1,BRCA1)单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)对转移性食管鳞癌患者化疗敏感性及生存预后的影响。方法：选取2016年6月至2020年2月于苏州科技城医院收治的153例初治转移性食管鳞癌患者,均给予顺铂联合卡培他滨化疗。首次化疗前抽静脉血5ml提取DNA,应用TaqMan探针法检测BRCA1基因rs8176318G/T 、rs799917T/C和rs1799966T/C多态性位点的基因型,探讨不同基因型之间化疗客观反应率 (objective response rate,RR)和总生存期(overall survival,OS)的差异。结果：rs799917T/C多态性与转移性食管鳞癌化疗敏感性密切相关,TT、TC、CC基因型化疗有效率呈逐渐升高趋势(TT 22.5%、TC 38.6%、CC 55.3%,χ2=8.041,P=0.018)。CC基因型化疗反应率为TT基因型的4.154倍 (95%CI：1.549~11.141,χ2=8.007,P=0.005);TC+CC基因型化疗反应率为TT基因型的2.678倍 (95%CI：1.160~6.179,χ2=5.329,P=0.021)。Kaplan-Meier分析显示rs1799966T/C多态性与患者生存时间相关, TT、TC和CC基因型携带者中位OS呈逐渐延长趋势 (TT8.5月、TC12.1月、CC13.8月,χ2=11.864,P=0.003); TC+CC基因型患者中位OS为12.6个月,与TT组相比明显延长(χ2=10.515,P=0.001)。COX回归模型分析结果显示,rs1799966T/C多态性仍是影响患者OS的独立预后因素。未发现rs8176318G/T多态性与化疗反应及预后之间存在统计学关联。结论：BRCA1基因rs799917多态性与转移性食管鳞癌顺铂联合卡培他滨化疗敏感性相关,rs1799966多态性可能影响患者的生存预后。     

雷替曲塞或5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂一线治疗晚期胃癌的对比性研究

目的: 观察雷替曲塞联合奥沙利铂(A组)与5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂(B组)一线治疗晚期胃癌的近期疗效和毒副反应。方法: 晚期胃癌43例,具体用法:A组(21例):雷替曲塞 3 mg/m² 静滴,第1 天;奥沙利铂 130 mg/m² 静滴,第1 天。B组(22例):亚叶酸钙 200 mg/m² 静滴,第1~5天;氟尿嘧啶 375 mg/m² 静滴,第1~5 天;奥沙利铂 130 mg/m² 静滴,第1 天。两方案均3 周为1 周期。每3 个周期评价疗效,直至疾病进展或毒副反应不能耐受,最多化疗6 周期。结果: 两组的有效率(RR)分别为 47.6%和 31.8%(P=0.289),A组中位无进展生存期(PFS)9.8个月,明显优于B组的 6.6 个月,两组对比差异有统计学意义(χ²=3.928,P=0.047)。两组方案的恶心呕吐及手足综合征反应差异具有统计学意义(P＜0.05),余毒副反应发生率近似。结论: 与5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂(B组)方案相比,雷替曲塞联合奥沙利铂(A组)方案一线治疗晚期胃癌可延长患者的无进展生存期(PFS),且耐受性较好。     

供受体CYP3A5基因型对肝移植术后早期他克莫司谷浓度的影响作用及其临床意义

目的：回顾性分析治疗药物浓度监测（TDM）策略下，供受体CYP3A5 rs776746基因分型对肝移植术后早期他克莫司谷浓度的影响作用及其临床意义。方法：根据入选标准收集2015年1月到2019年3月上海市第一人民医院肝移植患者125例，临床资料包括术后28天的临床药理学参数、肝功能以及随访新发糖尿病（new onset diabetes mellitus, NODM）情况。应用定量PCR技术对供体和受体细胞色素P450家族成员3A5（CYP3A5）基因rs776746位点进行分型。结果：术后第一周他克莫司谷浓度中位数（median trough concentration, Ctmed）、谷浓度最大值（maximum trough concentration, Ctmax）分别为（8.3±7.0）ng/mL、（11.2±12.9）ng/mL。供体和受体联合CYP3A5基因分型可将患者分为4个亚组：供体和受体均为AA/AG组、供体AA/AG+受体GG组、供体GG+受体AA/AG组、供体GG+受体GG组。各亚组患者术后第一周Ctmed、Ctmax均有统计学差异（P<0.01）。接收者操作特征（ROC）分析显示Ctmax可预测NODM，曲线下面积（AUC）为0.716 8（P=0.000 5），最佳诊断阈值浓度为14.4 ng/mL；而Ctmed对NODM没有预测价值（P=0.193 6）。多因素Logistic回归分析显示，Ctmax异常过高（大于等于14.4 ng/mL，OR：17.796，P=0.014）和术前血糖水平（OR：5.076，P=0.043）、术前总胆固醇水平（OR：3.752，P=0.022）、术后激素治疗（OR：12.846，P=0.015）为NODM发生的独立危险因素。供受体CYP3A5基因型对Ctmax有显著影响，四个亚组肝移植术后早期Ctmax大于等于14.4 ng/mL患者分别为14.70%（5/34）、33.33%（12/36）、61.11%（11/18）、78.57（22/28），四组间比较均有统计学差异（P＜0.000 1）。结论：TDM结合供受体CYP3A5 rs776746基因分型指导肝移植患者个体化用药有助于减少Ctmax异常过高和NODM发生。     

XELOX方案对比卡培他滨单药方案在老年结直肠癌患者术后辅助化疗中的疗效及安全性探讨

目的：探讨XELOX方案（卡培他滨联合奥沙利铂）对比卡培他滨单药方案在老年结直肠癌患者术后辅助化疗中的疗效及安全性。方法：本研究纳入从2010年1月到2017年12月在郑州人民医院进行R0手术切除结直肠癌老年患者（60～82岁）195例,术后接受卡培他滨单药或XELOX方案的辅助化疗（根据患者美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、体能状态、医生评估、患者耐受能力及意愿选择辅助化疗方案）。通过医院的病历系统统计入组患者基线临床资料并按照试验方案进行患者随访。两种辅助化疗方案患者的无疾病生存期（DFS）和总生存期（OS）用Kaplan-Meier生存分析方法进行分析。建立Cox风险比例模型,评估在风险因素相同的情况下,两种辅助治疗方案的疗效。依据CTCAE 4.0的标准,记录2级以上不良反应发生情况并进行安全性分析。结果：该研究中位随访5.75年（随访时间范围：0.30～7.50年）。纳入研究的195例患者均可评价疗效,整体患者人群中位无疾病生存期（mDFS）为5.0年,其中XELOX方案组的mDFS为5.5年,显著高于卡培他滨单药方案组的mDFS 3.6年（P=0.047,95% CI：2.06-5.14）。患者整体中位总生存期（mOS）为7.1年,其中XELOX方案组mOS为7.1年,显著高于卡培他滨单药方案组的mOS 4.5年（P=0.021,95% CI：3.30-5.70）。在风险因素相同的情况下,当患者年龄<70岁,无论是DFS（HR=0.74,P=0.036）还是OS（HR=0.78,P=0.041）患者均能够从XELOX方案中获益;当患者年龄≥70岁时,患者仅DFS（HR=0.77,P=0.035）可以从XELOX方案中获益。无论患者合并症状如何,患者的DFS和OS均能从XELOX方案中获益。但是仅当淋巴结送检的枚数≤12枚、患者接受辅助化疗周期数≥6的时候,患者DFS和OS才能从XELOX方案中获益。不良反应方面,中性粒细胞减少（61.54% vs. 39.74%,P=0.003）及神经毒性发生率（65.81% vs. 0%）,XELOX方案组显著高于卡培他滨单药方案组;其他的不良反应,如腹泻、口腔炎、血小板减少、手足综合征、贫血、恶心呕吐、AST/ALT升高、脱发的发生率,两用药方案之间均无统计学差异（P>0.05）。结论：XELOX方案不会明显增加老年患者的不良反应,且老年患者（年龄<70岁时）在卡培他滨单药的基础上联合奥沙利铂DFS和OS都可以显著获益,当患者年龄≥70岁时候,仅有DFS获益,而OS则无法获益。     

面向等离子体W材料改善韧性的方法与机制

目的: 探讨胰岛素样生长因子1（IGF-1）基因多态性与抗高血压药物治疗后血压水平的关联性。方法: 运用流行病学现况调查方法,收集服用复方利血平、降压片和珍菊降压片的780例高血压患者的一般临床特征并测量其血压和临床生化指标。选择IGF-1基因的5个标签位点,采用TaqMan技术进行基因分型。采用协方差分析及分层分析对其基因多态性与药物治疗后血压水平的关系进行评价。结果: 在服用降压片的高血压病人中,rs6219位点不同基因型之间舒张压水平差异有统计学意义（P=0.01）。在服用复方利血平的高血压病人中,rs5742612和rs6218位点不同基因型之间收缩压水平差异有统计学意义（P值分别为0.04、0.017）。在服用珍菊降压片的高血压患者中,rs6218位点不同基因型之间舒张压水平及rs6219位点不同基因型之间收缩压水平差异均有关联（P值分别为0.017、0.033）。进一步分层分析发现,服用降压片的患者中,随着rs35767位点遗传变异女性收缩压的水平呈线性下降,而男性舒张压水平呈线性上升,校正混杂因素后P值分别为0.028、0.038。结论: IGF-1基因多态性与复方利血平、降压片和珍菊降压片三种抗高血压药物治疗后血压水平均有显著相关,提示IGF-1基因可能是高血压重要的药物疗效生物标记。