阿法替尼治疗肺癌的临床疗效与安全性

阿法替尼是第二代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKI）,适用于晚期非小细胞肺癌（non-small-celllungcancer, NSCLC）一线治疗和鳞状NSCLC的二线治疗。目前,大量有力的临床研究数据已证实了阿法替尼的疗效和安全性。因此,本文就阿法替尼的药物作用机制、药动学特点临床疗效、联合用药、不良反应及剂量调整等方面进行综述,以期为阿法替尼个体化合理用药指导提供思路。     

奥希替尼获得性耐药的研究进展

奥希替尼作为第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,对表皮生长因子受体（EGFR）T790M突变型肺腺癌有显著疗效。随着临床研究的深入,奥希替尼的耐药逐渐出现。如何应对奥希替尼耐药已成为临床工作者必须关注的问题。本文就奥希替尼获得性耐药机制及应对措施的最新研究进展进行综述。     

非小细胞肺癌靶向治疗药物的研究进展

目前非小细胞肺癌(NSCLC)是造成死亡最多的恶性肿瘤之一,大部分患者一经发现已是晚期且预后很差,但近十年来以化疗为主的治疗手段并未使非小细胞肺癌的疗效获得突破性进展。因此非小细胞肺癌分子靶向治疗成为研究的热点,分子靶向治疗药物包括：EGFR抑制剂、间变淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂、抗血管生成药物、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂等,为非小细胞肺癌患者临床用药和非小细胞肺癌靶向治疗药物开发提供参考。本文将从这几类药物的作用机制、适用范围、药物疗效等作一综述。     

尿苷二磷酸葡醛酸转移酶介导的酪氨酸激酶抑制剂药物相互作用研究进展

近年来由代谢酶和转运体介导的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的药物相互作用（DDI）已成为临床治疗的一个重要问题。除CYP450酶，尿苷二磷酸葡醛酸转移酶（UGTs）是参与TKIs代谢的另一类代谢酶，而且在体外多数TKI对UGTs呈抑制作用。TKIs与UGTs底物或抑制剂联合用药可能发生潜在的有临床意义的DDI。本文将重点研究UGTs介导的TKIs的药物-药物相互作用以及UGT1A基因型对TKIs的药物相互作用的影响，并探讨解决策略，以期为临床医师和药师对TKIs的安全合理应用提供参考。     

长链非编码RNA在结直肠癌耐药中的研究进展

结直肠癌是世界上第三大癌症。手术切除是结直肠癌治疗的首选方法,辅助以化疗、靶向治疗等方法减少复发转移。但肿瘤耐药是患者术后复发及致死的重要因素。长链非编码RNA（lncRNA）已发现参与结直肠癌耐药,因此,研究lncRNA调控结直肠癌耐药的机制具有重要的意义。本文就lncRNA在结直肠癌耐药的研究进展作一综述。     

抗肝癌小分子酪氨酸激酶抑制剂的临床研究进展

肝癌是严重威胁人类健康的消化系统恶性肿瘤之一。在我国，其发病率位居第四位，死亡率高居第二位。手术治疗有自身局限性，常规化疗药物作用有限，毒副作用大，且没有明显的生存获益。分子靶向治疗能选择性地杀灭肿瘤细胞，对机体的损伤较小，是近年来肿瘤治疗领域新的研究方向。小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）作为一类分子靶向药物，已成为当前抗肝癌研究的主流趋势之一。本文主要对已上市和正在进行临床试验的小分子酪氨酸激酶抑制剂抗肝癌最新临床情况作一综述。     

布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂与难治性套细胞淋巴瘤

布鲁顿氏酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase, BTK）是B细胞受体信号转导的关键介体，也是套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）的临床有效治疗靶标。BTK抑制剂（bruton tyrosine kinase inhibitors, BTKI）在MCL治疗中发挥了关键作用，我们介绍了BTKI的作用机制。伊布替尼是第一代BTKI，临床疗效较好，但存在局限性，比如毒性和耐药问题。新型BTKI，如泽布替尼、阿卡替尼及奥布替尼，可以提高第一代BTKI的有效性和安全性。这篇综述比较了这两代BTKI在结构、功能上的异同，为BTKI更好地应用于临床提供依据。2019年11月15日，美国FDA批准泽布替尼上市，用于治疗经治的成年套细胞淋巴瘤患者。与伊布替尼相比，新一代BTKI泽布替尼靶点选择性更高，抑制更持久，不良反应少，患者受益更多。泽布替尼为复发/难治性MCL患者提供可行的治疗选择，同时也在积极开展治疗其他B细胞淋巴瘤的临床研究，是非常有前景的靶向药物。     

葡萄糖6磷酸脱氢酶在恶性肿瘤中的研究进展

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD）是磷酸戊糖途径（PPP）的限速酶,主要维持还原等效烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）以及细胞内氧化还原反应平衡。减弱G6PD活性或PPP功能失调可阻止正常细胞增殖,严重缺乏G6PD会损害胚胎发育,延缓器官生长。现许多研究已证明,G6PD的异常激活会导致多种类型癌症的细胞增殖和适应能力增强,并易引起治疗药物耐药,加大临床治疗困难。研究G6PD在癌细胞中的作用机制,找出新的潜在药物治疗靶点已经成为临床治疗的迫切需要。     

应用网络药理学和分子对接技术探讨金虎通胆汤治疗胆石症的作用机制及实验验证

目的：基于网络药理学方法分析金虎通胆汤治疗胆石症的作用机制并进一步通过动物实验验证金虎通胆汤对活性靶点的药理作用。方法：（1）应用中药系统药理学分析平台（TCMSP）和蛋白数据库（UniPort）,获得金钱草、虎杖、茵陈、香附的有效成分,并对它们的作用靶标进行研究。通过Genecards数据库和OMIM数据库挖掘胆石症相关疾病靶点,并与药物活性成分靶点进行映射,取得交集,得到金虎通胆汤治疗胆石症的共同（直接）靶点。通过Cytoscape3.9.0软件以及String数据库构建靶蛋白互作（PPI）网络及活性成分-靶点网络。利用Metascape数据库完成GO功能和KEGG通路富集分析,借助微生信数据分析绘制条形图,使用Cytoscape3.9.0软件构建共同靶点-信号通路网络。利用UCSF Chimera1.15软件和Autodock vina软件进行分子对接,选择蛋白互作网络中度值排名前6位的重要的靶点进行分子对接,验证结合活性。（2）取豚鼠48只,随机分为4 组（n=12）,除空白组外其余3组建立胆石症模型。其中两组分别给以阿司匹林,金虎通胆汤药液治疗后计算胆囊成石率, ELISA法检测血清TNF-α水平。结果：（1）共有23个活性成分通过23个共同靶点作用于胆囊结石,核心靶点主要包括EGFR、CCND1、TP53、EGF、IL-6等。共同靶点的KEGG通路富集分析显示肿瘤通路为主要富集靶点;人类巨细胞病毒感染信号通路、MAPK信号通路等13条信号通路均与胆石症相关。TNF与异鼠李素（isorhamnetin）,EGFR与山奈酚（kaempferol）,EGFR与异鼠李素（isorhamnetin）,TP53与β-谷甾醇（beta-sitosterol）具有较强结合活性。（2）动物实验结果：模型组成石率高于正常对照组,具有显著性差异（P<0.05）;金虎通胆汤组成石率较其他组低。与正常对照组比较,实验各组血清中TNF-α含量均增高 （P<0.01）;金虎通胆汤与阿司匹林组比较血清TNF-α水平较低。 结论：（1）金虎通胆汤可能主要通过抑制炎症、增强免疫、抗肿瘤、细胞增殖调控、抗氧化等途径对胆囊结石起到治疗作用。（2）金虎通胆汤对模型豚鼠均可产生不同程度的治疗作用,其机制可能是通过调节TNF-α表达而抑制炎症因子、减轻炎症反应。     

CDK1参与肝细胞癌的发展机制及其抑制剂应用价值

细胞周期蛋白依赖性激酶1（cyclin-dependent protein kinase 1, CDK1）是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶,在有丝分裂中发挥检查点作用,协调和推动细胞周期进程。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）中CDK1显著上调,主要与p53信号转导途径、LINC00346-miR-199a-3p-CDK1/CyclinB途径、SNHG16/let-7b-5p/CDC25B/CDK1途径和Upf1-SNORD52-CDK1途径等信号通路相关。本文系统阐述CDK1参与肝癌发生发展的作用机制,阐明CDK1抑制剂靶向治疗HCC现况,可为以CDK1为靶点的HCC治疗提供线索与依据。     

酪氨酸激酶抑制剂对QT间期的影响及临床意义研究进展

酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）是一种新型的抗肿瘤药物,近年来被广泛应用于临床,已有药物临床试验表明该类药物对多种癌症有良好的治疗效果,其对QT间期影响也被大量报道,但每种药物对QT间期的影响程度不尽相同,因此,每种TKI药物在使用时需要注意及监测的指标也不尽相同。其中一些能引起严重QT间期延长甚至猝死的TKI,我们更需要根据患者的QT间期及时调整药物剂量。本文通过阅读国内外关于药物临床试验的相关文献及FDA药物说明书等,对目前已上市的TKI的临床药物研究中针对QT间期的实验以及用药中的剂量调整等需要注意的事项进行总结分析,通过对既往实验结果的总结,更好地了解对该类药物的作用风险,对临床用药起到一定的指导作用。     

ErbB2在心脏疾病中作用的研究进展

心脏疾病是心脏发生病变的总称,由心脏结构受损或功能异常引起,其发病率和死亡率一直居高不下,严重威胁人民生命健康。酪氨酸激酶受体ErbB2（又称EGFR2或HER2）虽然最初是因其致癌活性被鉴定出来,但近年研究发现ErbB2在多种心脏疾病中具有保护作用。因此,本文就ErbB2在心肌梗死、心肌缺血再灌注损伤、心肌肥大、心力衰竭、阿霉素诱导的心脏毒性损伤以及糖尿病心肌病中的作用及其潜在的机制进行综述,并初步探讨ErbB2作为心脏疾病临床诊断标志物和治疗靶点的应用前景、局限性和发展方向。     

吉非替尼对比培美曲塞二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究

目的:探讨吉非替尼和培美曲塞单药二线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床疗效有无差别。方法: 回顾性分析2009年2月至2011年10月浙江医院呼吸科一线化疗失败后行吉非替尼或培美曲塞二线治疗的晚期NSCLC患者64例,其中吉非替尼组33例,培美曲塞组31例。评价两组患者疾病进展时间及生存期有无差别。结果: 吉非替尼组与培美曲塞组相比无疾病进展生存时间(progressionfree survival, PFS)差别无统计学意义(HR=1.21,95%CI:0.68～2.16, χ²=0.41, P=0.52);培美曲塞组总生存期明显长于吉非替尼组(HR=1.99,95%CI:1.04～3.85, χ⁼4.30, P=0.04);两组患者的毒副反应差别无统计学意义(P＞0.05)。结论:对一线化疗失败的晚期NSCLC,吉非替尼与培美曲塞在延长患者PFS方面无差别,但在总生存时间(overal survival, OS)方面培美曲塞组明显好于吉非替尼组,两组患者毒副反应无差别,都可耐受。     

肿瘤治疗中靶向DNA损伤反应

在恶性肿瘤治疗中，化疗作为一种传统治疗方式，发挥着非常重要的作用。随着医学研究的发展，不同种类及不同作用机制的化疗药物先后应用于临床。许多化疗药物使用初期对肿瘤取得了较好的反应疗效，但随着治疗的进展，化疗耐药出现，成为了肿瘤治疗亟待解决的问题。其中，DNA损伤修复能力的改变是产生化疗耐药的重要原因之一。本文主要阐述DNA损伤修复通路的改变与化疗药物耐药之间的关系，并进一步讨论在DNA损伤修复通路缺陷的肿瘤中，如何寻找潜在治疗靶点，通过联合治疗手段克服化疗耐药。     

抗表皮生长因子受体单克隆抗体——西妥昔单抗在结直肠癌治疗中的临床进展

最近,一些临床试验的结果肯定了西妥昔单抗(cetuximab)作为一种表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗体在结直肠肿瘤的治疗作用。本文从转移性结直肠癌治疗的角度综述西妥昔单抗这一EGFR抗体的临床观察结果,回顾分析了多篇近年发表的关于西妥昔单抗在结直肠癌和其它恶性肿瘤临床应用的文献。西妥昔单抗在转移性结直肠肿瘤的无进展生存期的延长上获得了肯定的疗效(3.9月vs2.56月,P<0.01)。然而,在作为第二线治疗时,西妥昔单抗与依立替康的联合治疗对比依立替康单药治疗并没有使平均生存期得到延长。在副作用方面,痤疮样皮疹的严重程度可以预示肿瘤对西妥昔单抗的应答强弱,外用糖皮质激素和润肤剂可以治疗这一副作用。低镁血症是该药引起的一个比较特殊的副作用,使用静脉补镁是治疗低镁血症的有效方法。     

培美曲塞联合卡铂与吉西他滨联合卡铂一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的临床观察

目的: 观察培美曲塞联合卡铂与吉西他滨联合卡铂治疗晚期非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)的近期疗效及毒副反应。方法: 57例ⅢB-Ⅳ期经病理组织学和(或)细胞学检查确诊的晚期非鳞NSCLC患者,其中培美曲塞组(PC组)26例,吉西他滨组(GC组)31例,分别给予培美曲塞联合卡铂和吉西他滨联合卡铂方案治疗至少2周期以上,评价其近期疗效及毒副反应。结果: PC组和GC组的客观缓解率(42.3% vs 41.9%),疾病控制率(88.5% vs 80.6%),中位无进展生存期(5.9 个月vs 4.7 个月)差异均无统计学意义(P＞0.05)。两组的主要毒副反应均为骨髓抑制和胃肠道反应,PC组Ⅲ-Ⅳ度血小板减少的发生率明显低于GC组(P=0.042)。结论: 培美曲塞联合卡铂和吉西他滨联合卡铂一线治疗晚期非鳞NSCLC疗效相近,培美曲塞组不良反应轻,安全性更好。