PET显像剂18F-FLT的合成条件优化

以MTR-Nos-Boc-LT（3-N-Boc-5-DMTr-3-Nos-2-脱氧-β-D-胸腺嘧啶核苷）为前体,利用季铵盐为相转移催化剂,采用质子溶剂,摸索更优的¹⁸FLT合成方法。并就合成的¹⁸FLT进行肿瘤鼠的MicroPET扫描。研究结果显示,季铵盐可以取代K_2.2.2/K₂CO₃体系,将QMA柱上的¹⁸F洗脱,并且是很好的相转移催化剂,氟化反应中加入质子溶剂,¹⁸FLT的放化纯度大于95%,不矫正合成效率为50%。     

国产FDG模块自动化合成3’-脱氧-3’-[18F]氟代胸苷

采用附接半制备HPLC的国产FDG模块自动化合成了3’-脱氧-3’-[¹⁸F]氟代胸(腺嘧啶脱氧核)苷（¹⁸F-FLT）。将15 mg 3-N-Boc-5’-O-二甲氧基三苯基-3’-O-nosyl-胸苷溶解在0.5 mL DMSO中,使之与¹⁸F^-在100 ℃反应5 min,之后用1 mol/L HCl 于110 ℃下水解5 min,用2 mol/L NaOH中和;TLC法测得¹⁸F-FLT的标记率为 67.5%(n=8),而 HPLC测得的标记率为39.4% (n=6);产品经半制备HPLC分离纯化,最终产品的合成效率为21.2%（n=3,不衰减校正）,包括半制备HPLC的分离纯化在内,总的合成时间为30 min。产品的放化纯度大于99%,比活度大于 740 TBq/g(180 PBq/mol)。产品在10%乙醇中,6 h内未见分解。以上结果表明,国产FDG模块配合半制备HPLC,可以合成满足临床需求的¹⁸F-FLT。     

整合素素αⅤβ3受体显像剂18F标记RGD肽的研究进展

血管新生是肿瘤生长、转移过程中不可缺少的生物过程。整合素α_Ⅴβ₃受体在新生血管内皮细胞和多种肿瘤细胞表面高表达,在肿瘤血管新生中起着关键作用,目前已成为肿瘤诊断与治疗的一个重要靶点。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp, RGD）肽可特异性地与整合素α_Ⅴβ₃受体结合,¹⁸F标记的RGD肽类化合物PET显像可无创、动态地定量监测整合素α_Ⅴβ₃受体表达,在肿瘤早期诊断、疗效监测及抗血管新生评价上发挥着重要作用。本文就近年来国内外¹⁸F标记RGD 肽在肿瘤α_Ⅴβ₃受体显像中的研究进展作简要综述。     

18F-FDG的放射性标记、显像原理与临床研究进展

PET/CT是当今最先进的诊断技术之一,实现了解剖学影像与功能学影像的融合。¹⁸F-FDG是最为重要的正电子药物,其使用量占全部PET/CT显像的95%以上。FDG-PET已经广泛应用于诊断肿瘤、心脏病和癫痫等多种疾病。本文回顾了¹⁸F-FDG的发展历史,介绍了¹⁸F-FDG的制备与质量控制,分析了¹⁸F-FDG显像原理,阐述了FDG-PET等临床应用研究进展。     

多巴胺D4受体PET显像剂18F-FHTP的生物学评价

为研究多巴胺D4受体在精神分裂症、注意力缺乏多动症等疾病病因分析中的作用,开展了多巴胺D4受体PET显像剂3-(4-[18F]氟苄基)-8-羟基-1, 2, 3, 4-四氢苯并吡喃[3, 4-c]吡啶-5-酮(18F-FHTP)的体内外生物学评价.通过体外受体竞争抑制结合分析,测定了FHTP对多巴胺D2样受体的亲和性;通过辛醇实验,测定了18F-FHTP的脂水分配系数;通过大鼠体内的生物分布和阻断分布实验,测定了18F-FHTP在大鼠体内的各感兴趣区域的摄取率.实验测得FHTP对D2, D3受体的亲和常数Ki值分别大于5 800, 3 000 nmol/L;对D4.2受体的Ki值为2.9 nmol/L;测得其脂水分配系数为1.11;大鼠生物分布实验显示,18F-FHTP能通过血脑屏障进入脑,并在纹状体、下丘脑、额叶皮质、海马、小脑等已知的D4受体分布区域有较高的摄取率.体外受体结合分析、脂水分布实验、大鼠体内分布和阻断分布研究表明, 18F-FHTP可作为多巴胺D4受体显像剂用于体内显像研究.     

国产氟多功能模块合成雌激素受体显像剂16α-[18F]氟-17β-雌二醇

采用国产氟多功能模块,以3-甲氧基甲基-16,17-O-磺酰基-表雌三醇-O-环状砜（3-O-(Methoxymethyl) -16,17-O-sulfuryl-16-epiestriol,MMSE）为前体,在国产氟多功能合成模块的密封体系下,经¹⁸F标记合成雌激素受体显像剂16α-[¹⁸F]氟-17β-雌二醇（¹⁸F-FES）。结果显示：合成的¹⁸F-FES,不校正合成效率为8.2%,校正合成效率为12.8%;合成时间约为70 min,标记物¹⁸F-FES放化纯度大于98%,体外稳定性良好。以上结果表明,国产氟多功能模块可制备¹⁸F-FES溶液,制备的¹⁸F-FES溶液符合放射性药物的质量要求。     

18F-FLT MicroPET评估顺铂对A549肺癌早期疗效反应的研究

目前实体瘤疗效评价标准存在诸多不足,为了对抗肿瘤药的早期药效进行更精准的评价,给肺癌A549模型鼠以灌胃方式灌注顺铂进行治疗,并于给药前后分别进行¹⁸F-FLT MicroPET显像,根据瘤组织的放射性摄取值变化评价顺铂对肺癌A549模型鼠的早期疗效,同时采用传统抗肿瘤药药效评价方法作对比,结合病理切片进一步验证实验结果。结果显示,给药第2天,MicroPET显像可见治疗组肿瘤的放射性摄取由(4.91±0.71)%ID·g^-1降至(3.87±0.61)%ID·g^-1,降幅达21.28%;而治疗组和空白组的肿瘤体积在给药后9 d才出现显著性差异（P<0.01）。以上结果表明,¹⁸F-FLT MicroPET显像较传统的肿瘤体积测量能更早、更精准地评价顺铂的抗肿瘤药效。     

(N-[18F]氟甲基)胆碱的半自动合成和无菌型炎症PET显像评价

通过对现有的合成模块进行改进,实现了(N-[¹⁸F]氟甲基)胆碱（¹⁸F-FCH）的半自动合成,并用其进行了无菌型炎症PET显像。以CH₂Br₂为前体,经过氟化反应制备甲基化试剂¹⁸FCH₂Br,在柱与N, N-二甲基乙醇胺进行反应,并经过Sep Pak tC18和Sep Pak CM小柱联用纯化的方法,得到放化纯度大于95%的¹⁸F-FCH注射液,放化产率为12%±2%（n=3,按¹⁸F^-计算,未校正）,放化合成时间为35 min。PET显像表明,肌肉注射0.2 mL松节油,4天后形成的炎症模型具有¹⁸F-FDG最高摄取,而¹⁸F-FCH在炎症处具有轻度的放射性浓聚,因此在¹⁸F-FCH肿瘤显像时应考虑炎症的可能性。     

稳定同位素15N标记水合肼的合成研究

¹⁵N标记水合肼是稳定同位素标记化合物合成过程中一种常用的强还原剂,广泛应用于同位素标记药类化合物的合成。本研究通过单因素实验考察了¹⁵N标记水合肼合成过程中各因素对其收率的影响。结果表明,¹⁵N标记水合肼的最佳合成条件为：次氯酸钠的有效氯含量为115~120 g/L,氯化反应时间为30~40 min,水解回流时间为7 min,催化剂与尿素用量为m(催化剂) ∶m(尿素) =1.0∶10.0。在此条件下,水合肼合成收率达76.1%,丰度为99.20%。     

多巴胺转运蛋白显像剂11C-β-CFT的全自动化合成

通过对反应条件的优化及合成模块的改进,探索了一种高效、全自动化合成¹¹C-β-CFT的方法。以¹¹CO₂为起始原料与LiAlH₄、HI或HBr反应生成¹¹CH₃I（或¹¹CH₃Br）,再转化成Triflate-¹¹CH₃,最后与nor-β-CFT进行甲基化反应合成¹¹C-β-CFT。整个合成工艺实现了全自动化,产品校正放化产率为70.2%±1.8%,放化纯度大于95%。用新方法合成的¹¹C-β-CFT无菌注射液经pH测定、HPLC检测、内毒素检查、细菌培养及异常毒性检查,均符合注射液要求。用制备的¹¹C-β-CFT对正常志愿者与帕金森病患者进行PET显像,PET显像显示正常对照者双侧纹状体影像清晰,帕金森病患者双侧纹状体不对称性摄取减低。该工艺实现了¹¹C-β-CFT全自动化,放化产率高,工艺简单,有利于工作人员放射防护,显像效果良好,可满足临床需要。     

18F-FLT的制备及其microPET显像

[摘要] 本文制备了增殖显像剂18F-FLT,考察其稳定性及研究其在肿瘤模型鼠的microPET显像。本文以3-N-t-叔丁氧羰基-1-[5’-O-(4,4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脱氧-3’-O-(4-硝基苯磺酰基-β-1)-苏戊呋喃糖]胸腺嘧啶脱氧核苷(N-BOC-FLT)为标记前体进行氟代亲核置换反应,用HPLC检测放射化学纯度（RCP）,进行稳定性研究和正常小鼠体内分布试验和肿瘤模型鼠microPET显像;研究结果 显示RCP〉95%,6h内稳定,正常小鼠体内分布显示,在60min时,肾,脾,肠摄取较多,心,肝,肺,膀胱摄取次之;肿瘤模型鼠microPET显像能够清晰地观察到接种部位的放射性浓聚。     

3’-脱氧-3’-[^18F]氟代胸腺苷自动化合成效率的影响因素

为提高^18F-FLT合成效率及其纯度,研究了以N—BOC为前体,利用国产多功能合成器自动化合成^18F-FLT时各种因素对合成效率及化学纯度和放化纯度的影响。结果显示,前体的化学量和合成体系中水的残留明显影响^18F-FLT的合成效率。增加N—BOC前体量,可明显提高合成效率;体系中残留水的存在明显降低合成效率;催化剂中碱的含量也会影响合成效率,最佳碱用量为前体与碱的摩尔比为1：1;半制备柱的平衡与否会影响产品的分离效率,从而影响产品的放化纯度,8％乙醇流动相则降低了产品的化学纯度。以上结果提示,使用国产多功能模块,通过优化合成参数,可明显提高^18F-FLT的合成效率,提高放化纯度和化学纯度。     

代谢显像剂3’-脱氧-3’-SUP>18

为了制备3’-脱氧-3’-18F-氟代胸腺嘧啶核苷(18F-FLT),使用自动化合成装置Tracerlab FXF-N和BAThy法。以5’-O-苯甲酰基-2,3-脱水-胸腺嘧啶脱氧核苷(BAThy)为前体,经过氟化、水解两步反应制得3’-脱氧-3’1-8F-氟代胸腺嘧啶核苷(18F-FLT)注射液。合成总时间约50 min,放化产率约10%,放化纯度大于95%。整个合成过程自动化完成,操作简单、灵活。     

柱分离法自动化合成18F-FLT

使用PET-MF-2V-IT-I型氟-18多功能合成模块,以3-N-t-叔丁氧羰基-1-[5’-O-(4,4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脱氧-3’-O-(4-硝基苯磺酰基-β-1)-苏戊呋喃糖]胸腺嘧啶为前体,经氟化、水解后小柱分离制得18F-FLT注射液。对荷肝细胞癌小鼠进行18F-FLTPET/CT显像,结果显示,柱分离法合成18F-FLT耗时～35min,放化产率为12%-15%,放化纯度95%。表明18F-FLT静脉注射1h后肿瘤对18F-FLT的摄取明显高于周围正常组织。该法合成简单、反应时间短、产率高,可满足临床应用。     

18F-FBEM-NGA的合成及结构表征

以F-FBEM对新乳糖白蛋白(NGA)进行标记,探讨标记辅助基团标记蛋白或多肽的可行性.用18F-SFB与N-(2-氨基乙基)马来酰亚胺三氟乙酸盐反应合成了一种用于正电子发射计算机断层显像(PET)药物的辅助基团18F-FBEM,并进一步制得18F-FBEM-NGA.18F-FBEM的标记时间为2.5 h,经衰变校正后...     

一锅法自动化合成3’-脱氧-3’-~(18)F-氟代胸苷和O-(2-~(18)F-氟代乙基)-L-酪氨酸

采用"一锅法"和TRACERlab FXF-N自动化合成装置,以3-N-t-叔丁氧羰基-1-[5'-O-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-2'-脱氧-3'-O-(4-硝基苯磺酰基)-β-D-苏型阿呋喃糖基]胸腺嘧啶为前体,在同一反应瓶中经亲核氟化、盐酸水解两步反应及HPLC分离纯化制备18F-FLT注射液.以乙二醇二对甲苯磺酸酯为起始原料,在同一反应瓶中经亲核氟化和烷基化两步反应及HPLC分离纯化得18F-FET注射液.18F-FLT和18F-FET总合成时间分别约为60 min和50 min,未校正的放化产率均大于20%,放化纯度均大于95%.18F-FLT和18F-FET注射液质量控制指标符合放射性药物质量要求.     

细胞凋亡显像剂~(18)F-ML-10前体合成及放射性标记

~(18)F-2-(5-氟-戊基)-2-甲基丙二酸(~(18)F-ML-10)是一个有潜力的细胞凋亡显像剂。以5-溴-1-戊醇为原料,合成了前体:5-甲基磺酰基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯,采用国产MF-2V-IT-1模块,经亲核取代及碱水解,合成了~(18)F-ML-10;粗产品经HPLC纯化及固相萃取,得到~(18)F-ML-10注射液。18 F-ML-10的合成效率为(25.3±4.7)%(n=16,不校正),产品的放射化学纯度大于99%,比活度为740PBq/mol,K2.2.2含量低于10mg/L,有机溶剂乙腈残留量为(0.015±0.01)%(质量分数),无菌、无热原符合要求,产品满足临床研究需求。     

Early monitoring of response to antimetabolic treatment of gemcitabine:A comparison of ~(18)F-FLT and ~(18)F-FDG uptake in Patu 8988 human pancreatic carcinoma cells

It is essential to predict the treatment efficacy of pancreatic carcinoma early.The purpose of this study was to examine whether ~(18)F-FDG(2'-deoxy-2'-[~(18)F]fiuoro-D-glucose) or ~(18)F-FLT(3'-deoxy-3'-~(18)F-fluorothymidine) PET can be used for chemosensitivity testing by investigating the binding characteristic of ~(18)F-FDG or ~(18)F-FLT with Patu 8988 human pancreatic carcinoma cell and the influence of gemcitabine in the uptake of ~(18)F-FDG or ~(18)F-FLT on Patu 8988.Under the conditions of 1×10~...