芳香环修饰的5-苯基-2,4-戊二烯酰哌啶的合成和活性研究

本文以巴豆酸、哌啶盐酸盐、苯甲醛衍生物为原料,通过酰卤化、酰胺化、羟醛缩合等反应,合成了芳香环修饰的5-苯基-2,4-戊二烯酰哌啶.实验通过质谱(MS)、核磁共振(1H NMR)等手段对化合物的结构进行表征.分子对接实验筛选出化合物4d与α-葡萄糖苷酶依赖于氢键和疏水作用形成相互作用.实验证明化合物有4d对α-葡萄糖苷...     

1,2,4-二唑类衍生物的设计、合成及抗菌活性

大豆锈病是危害大豆生产的主要真菌病害。为了研发新型高效的杀菌剂,以N-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯基)环丙甲酰胺为先导化合物,采用结构修饰的方法,引入新的取代基,以此设计了12个新型1,2,4-二唑类衍生物,通过肟化、合环、还原及缩合反应,合成得到,经¹H NMR和ESI-MS确证化学结构。测试了它们对大豆锈病的抗菌活性：当质量浓度为3.125 mg/L时,化合物5b、5d、6a、6e和6g对大豆锈病的抑制率分别为60%、65%、100%、98%和95%,优于对照药剂苯醚甲环唑(50%);化合物6a抗菌活性优异,当质量浓度为0.39125 mg/L时,对大豆锈病仍有90%抑制率。分子对接的结果说明,化合物6a与组蛋白去乙酰化酶4(HDAC 4)和组蛋白去乙酰化酶7(HDAC 7)有着多种相互作用。     

EGFR(T790M)抑制剂的设计、合成及活性评价

表皮生长因子受体(EGFR)的T790M突变最为频发,也是肺癌临床治疗失败的主要原因之一。鉴于先导化合物B6优良的抗H1975细胞系和异植瘤活性,对其进行了EGFR(T790M)激酶抑制活性的确认,并使用Autodock软件确认了两者的相互作用。以EGFR(T790M)为靶点对B6进行定向结构修饰,所得目标化合物经NMR和MS表征后,联合体外激酶、细胞生物活性与Autodock软件解释它们的构效关系。结果表明,3-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-1-(1-(乙烯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的抗H1975细胞增殖活性(IC₅₀=(1.16±0.24)μmol/L)与B6(IC₅₀=(0.91±0.36)μmol/L)相似,尽管其对EGFR(T790M)的抑制活性(IC₅₀=(148.2±7.2)nmol/L)不如B6(IC₅₀=(22.0±2.6)nmol/L)。以7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺为母核,取代基分别为胡椒环基和4-取代哌啶基者可开发活性更优的EGFR(T790M)抑制剂,指导后期研究。     

基于Click反应的5-氟尿嘧啶与4-苯胺喹唑啉骨架的拼接合成及其抗肿瘤活性评价

以3种羟基喹唑啉-4-酮为原料,经乙酰化、氯化、取代、水解、烷基化反应得到6个末端含有端炔取代的4-苯胺喹唑啉类化合物,同时以5-氟尿嘧啶为原料,经羰基保护、烷基化、叠氮化反应制得1-(3-叠氮丙基)-5-氟尿嘧啶,最后再利用药物拼合原理将其与不同含有端炔取代的4-苯胺喹唑啉类化合物或厄洛替尼通过Click反应合成了7个5-氟尿嘧啶与4-苯胺喹唑啉骨架的新型拼接产物,其结构通过¹HNMR和HR-MS确证。以厄洛替尼为阳性对照,采用MTT法初步评价目标化合物对人肝癌细胞HepG2、人非小细胞肺癌细胞A549、人宫颈癌细胞Hela、人乳腺癌细胞MCF-7、人肺腺癌耐顺铂株细胞A549/DDP的抑制作用,同时采用ELISA法检测目标产物对表皮生长因子(EGFR)的抑制能力。结果显示,1-(3-(4-(((4-((4-碘苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)-5-氟尿嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮对HepG2、A549、A549/DDP细胞的抑制作用分别是阳性对照厄洛替尼的6.5倍、1.8倍、2.8倍,对Hela、MC...     

5-氟尿嘧啶甘氨酸类化合物的合成、表征及抗癌活性

常温下,以5-氟尿嘧啶为起始原料,以1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)和1-羟基苯并三氮唑(HOBt)为缩合剂,通过液相偶联法,合成了2-(5-氟尿嘧啶-1-基乙酰基)氨基乙酸甲酯,收率72%;控制pH=10～11,温度20～30℃水解得到相应的2-(5-氟尿嘧啶-1-基乙酰基)氨基乙酸,收率75%。两个化合物的结构通过1HNMR、13CNMR、MS、IR确证;通过紫外吸收光谱初步揭示了化合物的抗肿瘤机制;委托国家新药筛选中心进行了体外抗白血病细胞株HL-60和肝癌细胞株BEL-7402活性测试,结果表明,该化合物具有一定的体外抑制肿瘤作用。     

5-甲氧基色胺类衍生物的合成及抗痒活性评价

以5-甲氧基色胺为基本骨架,与肉桂酸衍生物或苯乙酸衍生物进行酰胺化反应,得到3个新型的5-甲氧基色胺衍生物Ca1、Ca2、Ca3。化合物结构通过IR、1H NMR和元素分析进行确证,并且测试了目标化合物对瘙痒模型小鼠的抗痒活性。抗痒活性测试结果表明,化合物Ca3具有较强的抗痒活性,有望成为新型的抗痒药物。     

β-咔啉杂合咪唑类化合物的合成及抗肿瘤活性

β-咔啉类生物碱具有广泛的生物活性,包括抗疟活性、抗菌活性以及抗肿瘤活性等。以L-色氨酸为原料,经Pictet-Spengler环化反应、氧化脱羧、N9-烷基化等反应步骤合成一系列β-咔啉杂合咪唑类化合物。目标化合物经1HNMR、13C NMR和HRMS确证结构。采用MTT(噻唑蓝)法检测了目标化合物对肺癌细胞(A549),胃癌细胞(BGC-823),结肠癌细胞(CT-26),肝癌细胞(Bel-7402)和乳腺癌细胞(MCF-7)的体外抗肿瘤活性,结果表明大部分化合物对这五种肿瘤细胞株表现出了中等及优良的抑制活性。特别是化合物3-苄基-11-(3-苯基丙基)-11H-咪唑并[1",5":1,2]吡啶并[3,4-b]吲哚(Ⅴr),对CT-26,Bel-7402和MCF-7 细胞株的抑制活性均小于10 μmol/L。此外,分子对接结果表明化合物3-苄基-11-甲基-11H-咪唑并[1",5":1,2]吡啶并[3,4-b]吲哚(Ⅴa),3-苄基-11-丁基-11H-咪唑并[1",5":1,2]吡啶并[3,4-b]吲哚(Ⅴf)和3-苄基-11-(3-苯基丙基)-11H-咪唑并[1",5":1,2]吡啶并[3,4-b]吲哚(Ⅴr)与VEGFR2的多个氨基酸残基具有良好的结合作用。     

双靶点抗组胺化合物的设计、合成及活性研究

以H1受体拮抗剂地氯雷他定为基本骨架,采用药效团和生物电子等排原理,设计合成了3个新型具有H1/H4双重拮抗活性的化合物,并对其进行了体外H1/H4靶点活性检测、脂多糖(LPS)致小鼠急性炎症因子释放和组胺诱导小鼠皮肤血管通透性实验研究。实验结果显示,3个化合物均具有H1/H4双重拮抗活性和显著的抗炎、抗过敏活性,且可减少LPS诱导小鼠TNF-α释放(P0. 01),抑制组胺引起的毛细血管通透性增高(P0. 01),抗炎、抗过敏活性优于地氯雷他定和卢帕他定,具有很高的开发价值。     

2-巯基-5-甲氧基咪唑[4,5-b]并吡啶的合成工艺评价

2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶是合成新型咪唑并[4,5-b]吡啶类质子泵抑制剂的关键中间体.系统介绍了该化合物的合成方法,认为以2,6-二溴吡啶为原料的合成2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶,是值得重点开发的新工艺.     

新型5-取代苯磺酰胺类化合物的合成及表征

以对硝基甲苯为起始原料,经磺化、氧化、重氮化等步骤合成了10个新型5-取代苯磺酰胺类化合物。经1HNMR、MS及元素分析确证了目标化合物的结构。     

含嘧啶结构的三唑席夫碱衍生物的合成、抗菌活性及分子对接

[目的]在1,2,4-三唑-3-硫酮母环中引入嘧啶环及亚氨基团,以期获得具有良好生物活性的候选药物。[方法]采用亚结构拼接原理获得了含嘧啶结构的1,2,4-三唑席夫碱衍生物,并通过元素分析及光谱分析对其结构进行表征。采用菌丝生长速率法研究了化合物对小麦赤霉病菌、葡萄黑痘病菌和苹果炭疽病菌的抑制活性。利用分子对接技术将合成的化合物与受体蛋白(5E9H)进行对接。[结果]目标化合物对小麦赤霉病菌的抑制效果最为显著,其EC₅₀值介于6.15～10.31 mg/L之间,小于对照药物氟康唑,且化合物FTP3-2的抑制效果约为对照药物的1.5倍。分子对接结果表明,化合物与受体蛋白(5E9H)的对接结合能越小,对小麦赤霉病菌的抑制作用越强。[结论]合成的化合物具有抗小麦赤霉病菌的潜力,其中化合物FTP3-2可作为先导化合物进行深入研究。     

5-二乙氨甲基-6-甲基-2，4-二羟基嘧啶的合成

以6-甲基-2,4-二羟基嘧啶（6-MU）在无水乙醇中与甲醛和二乙胺反应,合成了5-二乙氨甲基-6-甲基-2,4-二羟基嘧啶。考察了影响反应收率的各种因素,确定了优化的反应条件,即：n（6-MU）：n（二乙胺）：n（CH2O）=1．0：2．0：2．0,反应溶剂无水乙醇,6-MU的投料量为0．02mol的情况下,溶剂量60mL,反应时间3h,产物收率34．9％。质谱和。HNMR对产品进行了结构鉴定,确定所得产品为目标物。     

3-甲基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑衍生物的合成及抗真菌活性

以3-甲基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑为起始原料，与卤代苄基在无水乙醇中回流制得中间体3-甲基-4-氨基-5-苄硫基-1，2，4-三唑，再与2，4-二氯苯甲醛在醋酸回流下缩合，即制得相应的目标化合物三唑席夫碱。利用1^HNMR和元素分析确证了中间体和目标化合物的结构。选择7种真菌为实验菌株，对中间体和目标化合物进行体外抑菌活性测试。     

5α-孕甾-18-羧酸-γ-内酯衍生物的合成及抗肿瘤活性

以3α-羟基-5α-孕甾-20-酮为原料,经羰基还原、甲基卤化、分子内环合、羟基保护、氧化加成、水解6步反应得到3α,20,20-三羟基-5α-孕甾-18-羧酸-γ-内酯衍生物.目标化合物及中间体经1 HNMR、13 CNMR、IR以及HR-MS表征.通过细胞增殖抑制实验(MTT法)测定3个代表性化合物对人肺癌细胞(A...     

顺-2-苯基-1,3-二噁烷-5-醇的合成工艺优化及提纯研究

制备了对甲苯磺酸铜,用它取代腐蚀性强、副反应多的质子酸作为催化剂用于催化甘油和苯甲醛缩合反应,取得了较为满意的结果。利用响应面分析法对合成工艺进行了优化,得出最佳工艺：甘油比苯甲醛为1.3（摩尔比）,石油醚体积用量为苯甲醛的1.3倍,催化剂用量为苯甲醛的0.9mol%,缩醛最大收率为96.0%。该缩醛是2种物质的同分异构体混合物,考察了2种物质间的转化条件,并利用甲苯为溶剂,在-20℃的低温条件下,通过结晶法大规模的分离出了高价值的顺式六元环,纯度为96.8%,分离选择性为40.8%。探讨了相关反应机理,利用GC-MS、IR和1HNMR对产品进行定量和定性分析。     

新型氯代苯基卟啉-5-氟尿嘧啶化合物的合成及结构表征

用对氯苯甲醛和对羟基苯甲醛为原料,合成了两种新型氯代苯基卟啉-5-氟尿嘧啶化合物,收率分别为43.3%和48.6%,m.p.>300℃.研究了合成、分离和纯化方法,得到了纯度较高的两种化合物晶体,通过红外光谱、紫外光谱、核磁共振谱和质谱对化合物的组成和结构进行了鉴定.     

顺-2-苯基-1,3-二噁烷-5-醇的合成工艺优化及提纯

制备了对甲苯磺酸铜,替代腐蚀性强、副反应多的质子酸作为催化剂,用于催化甘油和苯甲醛缩合反应。利用响应面分析法对工艺条件进行了优化,得出最佳工艺条件为:n(甘油)/n(苯甲醛)=1.3,V(石油醚)/V(苯甲醛)=1.3,催化剂用量为苯甲醛物质的量的0.9%,缩醛收率为96.0%。该缩醛是两种物质的同分异构体混合物,考察了两种物质间的转化条件,并以甲苯为溶剂,在-20℃下,通过结晶法大量分离出了高价值的顺式六元环,收率40.8%,纯度为96.8%。探讨了相关反应机理,并利用GC-MS、IR和1HNMR对产物进行定量和定性分析。     

水杨酰芳胺类衍生物的合成、抗肿瘤活性及分子模拟研究

根据骨架迁跃理论和拼合原理,设计并合成了5个具有硫化氢供体的水杨酰芳胺类化合物,其结构均经IR、1HNMR、13CNMR和MS确证。采用MTT法考察所合成化合物的体外抗肿瘤细胞(SGC-1,Heb-3)活性。结果表明,所合成的化合物对两种肿瘤细胞增殖均有一定的抑制活性,部分化合物的活性与阳性对照药吉非替尼(Gefitinib)相当。利用AutoDock 4.0程序研究了所得的化合物与EGFR受体的分子对接情况,(R)-4-(((3-氯-4-氟苯基)氨基)甲基)苯基-5-(1,2-二硫戊环-3-基)戊酸乙酯较低的对接自由能与其具有较低的IC50值一致,为后期研究提供了理论依据。