表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的药效团研究

根据一系列表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的三维定量构效关系研究,得到了该类抑制剂的药效团,研究结果与Novartis的药效团模型相当类似。药效团包括一个氢键受体,一个氢键给体,一个疏水区和一个带有氯或溴原子的苯环。该药效团对于研究表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂结构与活性的关系具有重要的意义。通过三维数据库搜索可能会得到新的先导化合物。     

原卟啉原氧化酶抑制剂的三维药效团研究

在靶酶三维结构未知的条件下，采用限制性系统搜索方法（Constrained Systematic Search），对5类典型的原卟啉原氧化酶（Protox）抑制剂的三维药效团进行了研究，发现这些抑制剂共同的活性部位可能是2个心水中心和一个氢键接受体，得到的药效团模型对在分子和原子水平探讨不同结构类型的原卟啉原氧化酶抑制剂与靶酶相互作用的共同机制，指导新型抑制剂的设计与合成等方面具有重要的理论指导意义和潜在的实际应用价值。     

用改进的遗传算法训练神经网络以研究有机磷杀虫剂的构效关系

结合改进的遗传算法（ＩＧＡ）和误差反传算法（ＢＰＡ）训练人工神经元网络，用以对三元不对称有机磷构效关系进行研究。作者保留了ＢＰＡ作为权值基本训练方法简捷的优点，又利用遗传算法的全局搜索性，以克服ＢＰＡ陷入局部极小点的缺陷，使两者集成在一起，通过因子α调整遗传算法和误差反传算法的结合程度，发挥各自的长处，达到训练过程的优化。通过实例表明建立了更准确的数学模型，具有较好的实用价值。     

基于ALS抑制剂药效团模型的数据库搜索

以ALS抑制剂药效团模型为基础建立了提问结构,将药效团模型中的生物结构信息输入到多种小分子三维结构数据库中(NCI-3D和ACD-3D数据库),借助分子三维结构搜索软件(3DFS和ISIS/3D软件)和多种搜索方法(POW-ELL方法和遗传算法)分别搜寻出100多个符合特征结构信息的全新结构候选化合物。这些命中结构的分子特征信息为我们下一步进行分子设计,确定先导化合物结构明确了方向,并提供了重要依据。     

光系统Ⅱ抑制剂三维定量构效关系模型

光系统Ⅱ（ＰＳⅡ）抑制剂通过抑制光合作用系统Ⅱ的电子传递使杂草因光合作用中断而死亡。本文选择不同骨架结构的ＰＳⅡ抑制剂,由限定性构象搜索方法确定了重叠规则,采用比较分子场分析方法进行了三维定量构效关系研究。提出了具有较强预测能力的构效关系模型。     

利用原卟啉原氧化酶抑制剂药效团模型进行数据库搜索

为了设计与合成新型原卟啉原氧化酶抑制剂，利用所建立的药效团模型为基础，建立提问结构，将药效团模型中的生物结构信息输入到多种小分子三维结构数据库中(NCI-3D和ACD-3D数据库)，借助分子三维结构搜索软件(3DFS和ISIS／3D软件)和多种搜索方法(POWELL方法和遗传算法)分别搜寻出一百多个符合特征结构信息的全新结构候选化合物。     

酪氨酸激酶抑制剂的虚拟受体模型方法研究

利用柔性原子受体模型(FLARM)方法对一系列的异黄酮和喹诺酮衍生物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂进行了三维定量构效关系研究,得到了合理的构效关系模型。FLARM方法的计算结果还给出了虚拟的受体模型,该模型说明了抑制剂与受体之间可能的相互作用。这些相互作用包括两个氢键和一个硫-芳香相互作用,以上结果仅仅是由7个化合物得到的。     

距离比较法构建酪氨酸酶抑制剂的药效团模型

运用距离比较法程序建立了酪氨酸酶抑制剂的药效团模型，以此为提问结构对Maybridge和NCI，2个数据库进行搜索，得到了一系列新型的可能具有高活性的黑色素合成抑制剂。     

Medetomidine及其类似物的三维药效团模型研究

4－取代的咪唑类化合物是一类新发现的α2-受体肾上腺素能受体专一性激动剂，其代表物为medetomidine。Medetomidine在一些国家已经作为动物麻醉药使用。本文用Catalyst软件包对这一系列的化合物进行了三维药效团模型研究，建立了与α1和α2－肾上腺素能受体结合的不同的药效团模型，2个模型的线性回归系数分别是0.96和0.99。通过建立的药效团模型，研究其结构与活性关系，以指导新的专一性α2-肾上腺素能受体激动剂的设计与合成。     

应用定量构效关系方法预报PEO-PPO-PEO嵌段共聚物的CMC和CMT

以PEO-PPO-PEO嵌段共聚物的PO嵌段数和PO/EO嵌段数之比作为描述符,建立了两参数临界胶团浓度QSPR模型,模犁具有物理化学意义,与Tanford热力学模型反映的胶团聚集的结论一致,可以反映出不同的嵌段共聚物结构对其胶团化自由能的贡献.以嵌段共聚物EO数和表面张力建立了两参数临界胶团温度QSPR模型.本文建立的QSPR模型的数学形式简单,可以快速得到PEO-PPO-PEO嵌段共聚物的聚集数据,具有很好的预报能力,与实验值相关性明显优于文献中的热力学经验模型.     

新型抗爱滋病药物吡喃酮类化合物的三维定量构效关系研究

吡喃酮类化合物是抗爱滋病的一类新药。本文用ＣｏＭＦＡ方法对１９个吡喃酮类化合物的三维构效关系进行了研究。较详细地探讨了分子的重叠方式，并选用了其他有关的一些最优条件，得到满意的结果。     

光系统II抑制剂三维定量构效关系模型

光系统Ⅱ （ Ｐ ＳⅡ） 抑制剂通过抑制光合作用系统Ⅱ的电子传递使杂草因光合作用中断而死亡。本文选择不同骨架结构的 Ｐ ＳⅡ抑制剂, 由限定性构象搜索方法确定了重叠规则, 采用比较分子场分析方法进行了三维定量构效关系研究, 得出了具有较强预测能力的构效关系模型。     

3D QSAR comparative molecular field analysis on nonsteroidal farnesoid X receptor activators

Three-dimensional quantitative structure–activity relationships (3D QSAR) were performed for a series of farsenoid X receptor activators using comparative molecular field analysis (CoMFA). A training set containing 77 compounds served to establish the models. The best statistical results among all models were obtained with region focusing weighted by a S.D. × coefficient values of 0.8 and a grid spacing of 1.0 (r² = 0.963, SEE = 0.097; q² = 0.742, SEP = 0.255). The model was used to predict the potency of 20 test set compounds that were not included in the training set, and the predicted values were in good agreement with the experimental results. The final CoMFA model along with the information obtained from 3D contour maps should be useful for the design of novel FXR ligands having improved potency.     

NMDA受体非竞争性拮抗剂的3D-QSAR研究

NMDA受体(N-methyl-D-aspartate receptor)是离子型谷氨酸受体(ionotropic glutamate receptors,iGluRs)的一亚型,对谷氨酸的神经兴奋毒性起关键性作用,因此对于NMDA受体拮抗剂的应用已引起广泛重视。本研究选用NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮衍生物(QXs)为研究对象,采用比较分子场分析法(CoMFA)建立34个NMDA受体拮抗剂的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型。此CoMA模型的交叉验证相关系数(q~2)0.566,最佳主成分数(ONC)6,非交叉验证相关系数(r~2)0.969,标准方差(SEE)0.236,立体场和静电场贡献值分别为62.3%和37.7%,研究结果可用分子场等势图直观表示。分子场等势图结果表明,在1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮衍生物苯环2,3位,减少取代基体积或增加取代基的正电性,可以提高该类化合物的活性。所建模型的预测能力和拟合能力较好,不仅了解清楚NMDA受体非竞争性拮抗剂的结构特征,还为设计活性更高的受体拮抗剂提供理论依据。     

QSAR design of triazolopyridine mGlu2 receptor positive allosteric modulators

Two QSAR approaches were applied to assist the design and to prioritise the synthesis of new active mGlu2 receptor positive allosteric modulators (PAMs). With the aim to explore a particular point of substitution the models successfully prioritised molecules originating from chemistry ideas and a large virtual library. The two methods, 3D topomer CoMFA and support vector machines with 2D ECFP6 fingerprints, delivered good correlation and success in this prospective application. Fourteen molecules with different substituent decoration were identified by the in silico models and synthesised. They were found to be highly active and their mGlu2 receptor PAM activity (pEC₅₀) was predicted within 0.3 and 0.4 log units of error with the two methods. The value of the molecules and the models for the future of the project is discussed.     

GABAA/BZ受体激动剂4-喹啉酮衍生物的DISCOtech及CoMFA研究

γ-氨基丁酸是重要的抑制性神经传递物质,4-喹啉酮衍生物作用于GABAA受体具有广泛的生物活性.本文采用DIS-COtech法构建大鼠GABAA/BZ受体4-喹啉酮衍生物激动剂的药效团模型,同时根据分子骨架叠合规则构建CoMFA模型,模型的交叉验证系数为0.681,非交叉验证系数为0.967,药效团模型和CoMFA模型具有一致性.根据模型分析配体-受体间的相互作用,设计一系列化合物并预报了其活性,为设计高活性的化合物提供参考.     

嘧啶硫苯甲酸类的三维构效关系研究

利用比较分子场分析（ＣｏＭＦＡ）对１６嘧啶硫苯甲酸类化合物进行了三维定量构效关系研究，得到了具有较强预测能力的ＱＳＡＲ模型。研究结果表明袖章效应是影响构效关系的主要因素，为更好地解释结构与活性的关系，设计新型嘧啶苯甲酸类除草剂提供了有益的指导。     

皮质激素类手性药物的三维原子场全息作用矢量(3D-HoVAIF)研究

针对仅包含原子间拓扑连接信息而不包含原子间空间位置信息的2D拓扑描述子无法直接编码手性化合物的缺陷,本文采用本实验室基于受配体原子间弱相互作用而提出的三维原子场全息作用矢量(3D-HoVAIF)编码11对皮质激素类手性化合物。其多元线性逐步回归发现,由手性原子的手性变化而导致的分子空间结构变化,能够很好地被3D-HoVAIF描述子所描述,留一法交互检验得到最佳回归模型为:R~2=0.882,q~2=0.707。这充分说明3D-HoVAIF具备了比较好的对手性化合物的编码能力,为手性化合物的定量构效关系研究提供了一种新的研究方法选择。     

双环硫化磷酸酯类化合物的三维定量构效关系研究

为获取双环硫化磷酸酯类化合物的昆虫γ-氨基丁酸（GABA）受体和哺乳动物γ-氨基丁酸受体的亲合选择性定量信息，基于实验所测定的双环硫化磷酸酯类化合物与家蝇及大白鼠GABA受体结合的相对活性数据，以比较分子场分析法进行了三维定量构效关系研究。结果表明，家蝇GABA受体的亲合区域有足够的窨容纳异丙基和异丁基，但大白鼠GABA受体的亲合区域不具有这样的空间。     

类青蒿素抗疟活性3D-QSAR研究

采用比较分子力场分析(CoMFA)法,将40个类青蒿素的抗疟活性作了定量构效关系的研究。所得模型交叉验证系数q2为0．601,非交叉验证系数r2为0．982,标准偏差SE=0．140,F=302．246,其中立体场与静电场的贡献分别为33．0％和67．0％。CoMFA离散图表明,增大C13上取代基的体积以及增强O15上取代基的电负性等,都有利于提高化合物的抗疟活性。该模型的离散图为改造此类化合物的结构提供理论依据和研究方向。