吉西他滨-~(13)C,~(15)N_2及其代谢产物的合成

以自制的尿素-~(13)C,~(15)N_2为前体,与3-乙氧基丙烯腈反应制备胞嘧啶-~(13)C,~(15)N_2,用BSA保护后,经与2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯反应生成2′,2′-二氟-2′-脱氧胞嘧啶核苷-3′,5′-二苯甲酸酯-~(13)C,~(15)N_2,分离纯化后经NaOH水解生成吉西他滨-~(13)C,~(15)N_2,再进一步降解脱氨得到吉西他滨-~(13)C,~(15)N_2代谢产物。产品经HPLC,LC-MS和~1H NMR表征确定,化学纯度高于98%,~(13)C同位素丰度为99%,~(15)N同位素丰度为98%。结果表明,合成的吉西他滨-~(13)C,~(15)N可用于药物代谢研究。     

自制美沙西汀-甲氧基-~(13)C的表征

采用新的方法,以甲醇-13C为原料直接合成了美沙西汀-甲氧基-13C,并对其进行了HPLC、LC-MS和1HMNR等分析。结果表明,所合成的样品是目标产品,产率为70.0%,13C丰度为99%,纯度为99.8%。与经典的合成方法比较,本方法具有较好的经济效益。使用本方法自制的美沙西汀-甲氧基-13C进行小鼠13C-呼吸试验,结果表明,美沙西汀-甲氧基-13C可以在小鼠活体状态下正确评估其损伤和恢复情况。     

~(13)C_3-三聚氰酸、~(15)N_3-三聚氰胺的合成工艺研究

研究了以稳定性同位素标记物13C-尿素和15N-氯化铵为原料制备质谱检测用内标物13C3-三聚氰酸、15N3-三聚氰胺的合成工艺;考察了温度、压力、溶剂等对产品收率的影响,优化了合成工艺,以良好收率合成了同位素内标试剂13C3-三聚氰酸和15N3-三聚氰胺。产品经高效液相色谱(HPLC)、质谱(MS)检测,化学纯度99%,同位素丰度98%。以上结果提示,所合成的13C3-三聚氰酸和15N3-三聚氰胺可作为同位素内标使用。     

~(13)C,~(15)N_3-盐酸氨基脲合成方法的优化

采用13C,15N2双标记尿素和15N2标记水合肼为原料,经回流反应一步合成13C,15N3-盐酸氨基脲。通过单因素考察和正交实验对13C,15N3-盐酸氨基脲的合成工艺进行优化,得到最优反应条件为:15N2-水合肼与13C,15N2-尿素的进料摩尔比为1.4∶1,加热温度为135℃,反应时间为4.5 h。采用此优化合成条件单步合成反应收率90%,13C,15N3-盐酸氨基脲纯度≥98%,13C丰度≥97%,15N丰度≥99%。结果显示,该方法具有反应周期短,产物收率高,后处理简便易行等优点。     

美沙西汀-甲氧基-13C及其类似物的合成

美沙西汀-甲氧基-¹³C是一种最具潜力的标记底物，用于呼气检测肝功能。本研究以甲醇-¹³C为标记原料，通过Mitsunobu反应、官能团修饰高效合成了美沙西汀-甲氧基-¹³C，合成收率为63%，产品纯度＞99%。同时应用该方法以甲醇-¹³C为标记原料合成了对甲氧基苯甲酸-甲氧基-¹³C，合成收率为67%，产品纯度＞99%。建立的合成美沙西汀-甲氧基-¹³C的新方法可为呼气检测肝功能研究的开展提供参考。     

稳定同位素~(13)C标记乙醇

以Ba13CO3为原料,采用碳化锂方法制备乙炔,再经催化水合法和NaBH4还原,制备了13C-乙醇。考察了反应温度、助催化剂等合成工艺对产物收率的影响。设计的合成路线反应条件温和,总收率高于50%。产品经红外、色谱和核磁检测,化学纯度99%,13C同位素丰度95%,产物的同位素丰度相对原料而言降低3%。     

同位素标记原儿茶酸-(13COOH)的合成研究

设计了以3,4-二甲氧基溴苯为原料,经格利雅反应制备得到格式试剂,通入¹³C标记的¹³CO₂气体,制备得中间体3,4-二甲氧基苯甲酸-（¹³COOH）。将中间体用BBr₃脱除甲基后得到粗产品,粗产品再经过活性炭脱色,冷却结晶得到原儿茶酸-（¹³COOH）。设计的合成路线操作简单,工艺流程短,副产物少,收率可达45%,¹³C同位素丰度稀释低。产物经HPLC、MS、¹H-NMR 和¹³C NMR表征,结果表明：制备的原儿茶酸-（¹³COOH）化学纯度＞99%,¹³C同位素丰度＞98%,作为重要的示踪剂,可为医药和化工领域研究提供基础。     

丙酮酸-1-13C的合成研究

磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)因其灵敏度低而临床应用受限，超极化技术通过增强分子MRI信号克服这一限制。目前，丙酮酸-1-¹³C是最主要的超极化生物探针，被广泛应用于超极化MRI研究。本研究以¹³CO₂为标记原料，通过格氏试剂亲核加成反应和臭氧化反应的“两步法”合成丙酮酸-1-¹³C,合成收率为71.5%,产品纯度>98%;同时对臭氧化反应进行调控，实现“一锅法”合成丙酮酸-1-¹³C的方法，合成收率为70.5%,产品纯度>98%。丙酮酸-1-¹³C的合成可为开展磁共振成像研究提供支持。     

D-半乳糖-1-13C的合成与表征

以硝基甲烷¹³C为原料合成D-半乳糖-1-¹³C。采用分离中间体硝基糖醇的方式,简便拆分差向异构体D-半乳糖和D-塔罗糖,合成产物的总产率为42.6%,¹³C丰度为99.1%,光学纯度为100%,化学纯度为99.7%。以高效液相色谱 蒸发散射光检测器（HPLC-ELSD）、液相色谱-质谱联用仪（LC-MS）和核磁共振（¹H NMR）对所得产物进行结构表征,确定产物结构为D-半乳糖-1-¹³C。     

~(13)C-海藻糖的合成

采用13C-甲醇作为唯一碳源,利用毕赤酵母发酵合成13C-海藻糖;运用均匀设计方法,探索了海藻糖的发酵和提取条件。发酵条件为:菌体在37℃发酵20 h,此后升温到44℃,继续培养1 h。提取条件为:乙醇浓度50%,提取温度42℃,提取时间110 min,料液比1∶30。利用99%丰度的13C-甲醇,获得的13C-海藻糖产品,丰度和纯度均大于98%,几乎没有稀释。     

13C-甲醇的制备

采用自制的催化剂和自行设计的高效催化反应器,用催化加氢的方法,以Ba¹³CO₃为原料制备了¹³C-甲醇。所得甲醇水溶液在微型高效精馏反应器中进一步提纯后,得到的¹³C-甲醇化学纯度＞99.5%。实验设计的合成路线反应条件温和,同位素利用率＞90%。¹³C-甲醇经色质联用（GC-MS）和核磁（¹H NMR）检测,¹³C同位素丰度＞97%,¹³C-甲醇的同位素丰度与原料相比降低＜1%。以上结果表明,采用自制的催化剂和自行设计的高效催化反应器,成功地用催化加氢的方法,制备得到了¹³C-甲醇。     

13C1-DDT的合成及结构表征

以氯苯和13C-乙醇为主要原料,浓硫酸为催化剂,合成了13C1-DDT,产物经DSC、FT-IR、1H NMR、13CNMR、MS分析表征.结果表明,产物化学纯度＞99%,同位素丰度＞99%,产率为51%.所得产物为目标产物,可用作同位素内标.     

稳定同位素~(13)C分离级联装置的模拟优化研究

本工作设计了一套利用CO低温精馏分离稳定同位素13 C的三级联装置,其填料层高度为38m,塔径分别为0.15、0.08和0.05m,塔内装填自主研发的高比表面PACK-13 C专用填料。采用均匀设计方法进行级联装置的优化设计,综合分析了不同的回流比、原料量和级间进料量对同位素13 C产品丰度和生产能耗的影响。对实验数据进行二次多项式逐步回归分析,获得了产品丰度与塔顶回流比、原料量及级间流量和能耗费用与回流比、原料量及级间流量的模型方程,并利用遗传算法对模型方程进行优化。模拟研究结果显示,优化后的三塔级联生产装置的各级间流量依次为18.056、236.50和32.400 mol/h,塔顶回流比为74.824,在此条件下可获得13 C丰度≥93%。与初始设计值相比较,优化后降低了能耗费用成本。本工作提出的模拟优化研究方法可应用到同位素13 C的产业化生产,以至推广到传统精馏过程的优化设计中。     

13C呼吸试剂D-木糖-U-13C5的合成

以D-葡萄糖-U-¹³C₆为起始原料,采用减碳法经双丙酮保护、选择性酸水解、氧化、还原和碱水解五步合成D-木糖-U-¹³C₅,总产率为38.6%（以D-葡萄糖-U-¹³C₆计）。对每步产物使用相应的气相色谱（GC）、气质联用仪（GC-MS）、液相色谱（HPLC）和液质联用仪（LC-MS）进行表征。分析结果表明,每步反应中的产物均为目的产物,同位素丰度和纯度都符合要求,最后一步的产物为D-木糖-U-¹³C₅,其¹³C丰度为99.1 % ,化学纯度为99.9%,符合¹³C呼吸试验的要求。     

稳定同位素13C或D标记对甲氧基苯甲酸的合成

稳定同位素标记对甲氧基苯甲酸是防腐剂、香料及药物等稳定同位素标记内标试剂合成中的重要中间体。本文以尼泊金乙酯(对羟基苯甲酸乙酯)和碘甲烷-¹³C或碘甲烷-D₃为原料,碱性条件下经2步反应合成对甲氧基苯甲酸-甲氧基-¹³C和对甲氧基苯甲酸-甲氧基-D₃。通过单因素实验确定适合的反应温度、物料摩尔比、反应时间,优化工艺参数为：反应温度为80 ℃,物料摩尔比n(碘甲烷-¹³C/D₃)∶n(尼泊金乙酯)=1.15∶1,反应时间为6 h。产品经液质联用仪（LC-MS）测试化学纯度和同位素丰度、经核磁共振（¹H NMR）进行结构确认,对甲氧基苯甲酸-甲氧基-¹³C的收率为91.12%,碘甲烷¹³C利用率为79.32%,产品熔点为186.5~187.8 ℃,化学纯度为99.1%,¹³C同位素丰度为99.0%;标记对甲氧基苯甲酸-甲氧基-D₃的收率为90.49%,碘甲烷-D₃利用率为78.70%,产品熔点为186.3~188.1 ℃,化学纯度为99.0%,D同位素丰度为98.1%。