丁噻隆的合成工艺研究

丁噻隆是一种作用广泛的除草剂。以甲胺、二硫化碳与水合联氨为原料,并以三乙胺为缚酸剂制备4-甲基氨基硫脲。4-甲基氨基硫脲可与过量的特戊酰氯直接反应制得中间体2-甲胺基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑。2-甲胺基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑与N-甲胺基甲酰氯反应并以三乙胺作为缚酸剂合成目标产物丁噻隆。将文献中的浓硫酸、多磷酸或三氯氧磷等脱水剂直接换为作为原料的特戊酰氯,生成的特戊酸可以回收利用,并且减少了含磷含酸废水的处理过程。该反应避开了剧毒品异氰酸甲酯与光气的使用。经优化后反应的收率为91%。产物及中间体经~1H NMR和IR表征并分析确认。     

响应面法优化苯甲酰基氨基硫脲合成工艺

以苯甲酰基异硫氰酸酯和水合肼为原料,合成苯甲酰基氨基硫脲。研究了原料配比、反应时间及反应温度对产物收率的影响,采用响应面分析法对合成工艺条件进行优化,得到了最优条件:苯甲酰基异硫氰酸酯和水合肼配比为1∶1.6,反应温度为5℃,反应时间为3 h,苯甲酰基氨基硫脲的最高收率70.6%。     

妥卡替尼的合成研究

以2-氨基-4-氯吡啶为起始原料，经过缩合、取代、环合、乌尔曼反应和水合肼还原硝基5步反应得到中间体4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)-3-甲基苯胺，总收率28.8%。2-氨基-5-硝基苯腈先与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DMF-DMA）缩合，再与4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)-3-甲基苯胺环合得到N-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)苯基]-6-硝基-4-喹唑啉胺，再经硝基还原得到N4-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)苯基]-4,6-喹唑啉二胺，三步收率47.4%。同时，采用二硫化碳和2-氨基-2-甲基-1-丙醇为原料，经两步反应制备4,5-二氢-4,4-二甲基-2-(甲硫基)噁唑三氟甲磺酸盐，收率68.6%。最后，N4-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)苯基]-4,6-喹唑啉二胺和4,5-二氢-4,4-二甲基-2-(甲硫基)噁唑三氟甲磺酸盐以三乙胺为碱进行缩合反应得到妥卡替尼，收率62.8%，HPLC纯度99.08%。采用1HNMR、13CNMR和HRMS等对产物结构进行了表征。该合成路线原料廉价易得，为妥卡替尼的放大生产提供理论依据。     

N-甲基-2-[4-(4-氯苯氧基)苯氧基]乙酰胺的合成

在无水碳酸钾存在下,N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,由2-氯乙酰甲胺和4-苯氧基苯酚反应,制备了N-甲基-2-(4-苯氧基苯氧基)乙酰胺。而后,以乙腈和四氯化碳为混合溶剂,磺酰氯和N-甲基-2-(4-苯氧基苯氧基)乙酰胺反应,得到目的产物。着重考察了反应温度、反应时间、物料摩尔比对目的产物收率的影响。从而确定了产物的合成工艺条件为:反应温度40℃,反应时间5 h,n[N-甲基-2-(4-苯氧基苯氧基)乙酰胺]∶n(磺酰氯)=1∶1.4;在此条件下,产物的收率达80%以上。经IR、MS1、H NMR确定为N-甲基-2-[4-(4-氯苯氧基)苯氧基]乙酰胺。     

2-甲基氨基硫脲的合成

以水合肼和亚磷酸二甲酯为起始原料合成甲基肼,再直接和硫氰酸铵反应两步制取2-甲基氨基硫脲。详细研究并得到两步反应的优化条件:甲基化反应以四丁基溴化铵为催化剂,反应温度为110-120℃,反应时间为2h;后一步反应原料配比n(甲基肼)∶n(硫氰酸铵)=1∶1.2,热重排温度为120℃左右,热重排时间为2h。在此条件下总收率达45.5%(以水合肼计)。     

2-甲胺基-5-特丁基-1,3,4-噻二唑的合成工艺优化

[目的]探讨原料搅拌时间、回流反应时间、反应溶剂、脱水剂等因素对反应收率的影响,对合成工艺进行优化研究。[方法]以4-甲基氨基硫脲(MTSC)与特戊酰氯(PC)为原料在甲苯中反应,生成的中间体直接加入三氯氧磷(POCl_3)脱水成环得到2-甲胺基-5-特丁基-1,3,4-噻二唑。[结果]所得产品为白色晶体,气相色谱法测定其纯度为90.5%,收率为85.2%。采用UV、IR、HNMR表征了产物的分子结构。[结论]确定最佳的工艺条件为n(MTSC):n(PC):n(POCl_3)=1∶1∶0.67,甲苯为溶剂,先将MTSC与PC室温搅拌1 h,加入POCl_3后再回流反应3 h。     

2-(1-H-四唑)-4’-甲基联苯的合成

以2-氰基-4'-甲基联苯(Ⅱ)为原料,与氨基钠反应得到2-脒基-4'-甲基联苯(Ⅲ),该化合物与水合肼发生取代反应得到4'-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺酰肼(Ⅳ),最后在酸性条件下与亚硝酸钠发生闭环反应得到2-(1-H-四唑)-4'-甲基联苯(Ⅰ),总收率达到81%,其结构经1HNMR和MS确证。     

2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑的合成

介绍了以水合肼、二硫化碳和溴甲烷为原料合成二硫代肼基甲酸甲酯,经关环、氧化生成2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑的合成工艺,并优化了反应条件,合成总收率(以水合肼计)达70%以上.     

三乙胺催化合成2,5-二巯基-1,3,4-噻二唑

采用三乙胺作为催化剂 ,由二硫化碳和水合肼合成了 2 ,5 二巯基 1,3,4 噻二唑 ,产率从传统工艺的 82 5 0 %提高至 90 0 1% ,并探讨了三乙胺的催化机理。通过试验得到了该反应的优惠工艺条件 :反应温度为 80℃、n(水合肼 )∶n(二硫化碳 )∶n(氢氧化钾 ) =1.0∶3 5∶2 0、每摩尔水合肼需加三乙胺 4 0mg。同时用红外光谱鉴定了产物的结构 ,并进行了氮元素分析及熔点测定 ,结果均与理论值相符。实验结果表明 ,该合成方法是可行的 ,可以推广应用。     

丁噻隆的合成

[目的]改进丁噻隆的合成技术。[方法]用氢氧化钠溶液取代硫磺,高收率合成了N-甲基氨基硫脲,该步收率为73.8%;N-甲基氨基硫脲与特戊酰氯、三氯氧磷环合得2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑,不使用浓硫酸作催化剂,反应后体系不需处理;2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑在酰基化催化剂作用下与N-甲基甲酰氯合成丁噻隆,催化剂用量少,成本低,反应收率为95%;用甲苯作溶剂,整个反应过程简单、高效。[结果]合成路线3步总收率70.1%。[结论]该工艺简单经济,适合工业化生产。     

杀菌剂氰霜唑的合成新方法

[目的]研究杀菌剂氰霜唑的合成新方法。[方法]以4-甲基苯乙酮为原料,经过氧化、咪唑合环、酯化、氨化、脱水、氯化,最后一步磺酰化合成氰霜唑。重点针对咪唑合环合成步骤进行反应条件优化,得出较佳工艺条件:反应温度85℃,反应时间10 h,溶剂为乙醇,铵盐为(NH4)2CO4,物料比n[2-羰基-2-(4-甲基苯)基乙醛]颐n[(NH4)2CO4]颐n[乙醛酸(50%水溶液)]颐n(三乙胺)为1颐1.5颐3颐5。[结果]路线总收率达37.0%。[结论]该新路线工艺简单,反应条件温和,所有中间体均易提纯和鉴定。     

新法合成脒基硫脲的研究

用二硫化碳和甲胺为原料与双氰胺在水溶液中反应合成脒基硫脲，考察了反应物料配比，反应温度，反应时间，水与甲胺的体积比对产品收率的影响，最佳工艺条件为：二硫化碳，甲胺与双氰胺的物质的量比1：1．9：0．9，反应温度90℃，反应时间5．5h，V（水）：V（甲胺）＝0．6：1，产品收率为86．4％。     

N,O-二甲基-N'-硝基异脲的合成工艺

以O-甲基-N-硝基异脲、甲胺为原料,采用高效催化剂,合成N,O-二甲基-N'-硝基异脲。反应收率在80%以上,产品含量高于98%。考察了反应条件对反应收率的影响,确定了优惠合成工艺条件:反应温度40℃,反应时间4h,物料配比n(O-甲基-N-硝基异脲):n(甲胺)=1:2.4。     

N-羟基-N-2-[N-(对氯苯基)吡唑-3-氧基甲基]苯基羟胺的合成

N-羟基-N-2-[N-(对氯苯基)吡唑-3-氧基甲基]苯基羟胺是以2-[(N-对氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯和水合肼为原料合成的,考察了催化剂中Pt含量,原材料配比,水合肼滴加时间和反应温度N-羟基-N-2-[N-(对氯苯基)吡唑-3-氧基甲基]苯基羟胺收率的影响。在最优条件下,N-羟基-N-2-[N-(对氯苯基)吡唑-3-氧基甲基]苯基羟胺的收率为95.0%以上,该路线简单经济,条件温和,收率高,适合工业化生产。     

响应面法优化氰霜唑合成工艺

[目的]以4-氯-2-氰基-5-(4'-甲基苯基)咪唑和N,N-二甲胺基磺酰氯为原料,合成氰霜唑,优化合成工艺。[方法]研究原料配比、反应时间和反应温度对产物产率的影响,并通过响应面法对合成工艺进行分析。[结果]得到了最优工艺条件:原料配比为1.13∶1,反应时间为4.6 h,反应温度为75℃,最终收率可达65.2%。[结论]研究为氰霜唑的工业化生产提供了最佳工艺条件。     

5-正己基-2-巯基-1,3,4-噁二唑合成研究

以庚酸乙酯为原料，先与水合肼反应生成庚酰肼，庚酰肼在氢氧化钾存在下与二硫化碳经环合、酸化、提纯得到5－正已基-2－巯基－1，3，4－恶二唑。最适宜的工艺条件为n(庚酸乙酸）:n(水合肼）＝1：1．8,n（庚酰肼）：n（二硫化碳）：n(氢氧化钾）＝1：1．6：1．1，同时控制二硫化碳加料时间40min，并采用石油醚作洗涤剂，总收率达到60％。     

1-甲基-4-哌啶酮的合成

以甲胺的甲醇溶液和丙烯酸甲酯为原料,经Michael加成、Dieckmann环合和脱羧反应合成得到了1-甲基-4-哌啶酮,并对各步反应的工艺参数进行了优化,在n(丙烯酸甲酯)/n(甲胺)=2.2,n(甲醇钠)/n〔甲基-二-(β-甲氧羰乙基)胺〕=1.14,Michael加成反应温度25℃,Dieckmann环合反应温度80～83℃,脱羧反应温度100～103℃的条件下,1-甲基-4-哌啶酮的总收率为58%,并按该工艺顺利完成了500L反应釜中试。     

2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的合成工艺研究

以2-硝基-3-甲基苯甲酸为原料,经FeO(OH)/C催化水合肼还原、光气环化、甲胺化、氯化反应,得到标题化合物。考察了反应温度、物料配比和溶剂量等因素对氯化反应的影响,4步反应总收率达到82.0%,产品含量≥98.0%。     

阿托伐他汀关键中间体的合成工艺优化

以对氟苯甲醛和4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺为起始原料，噻唑溴化物和三乙胺作为催化剂，通过Stetter反应合成阿托伐他汀关键中间体2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺。根据可能的反应机理，从质子、非质子溶剂和不同极性大小的溶剂中寻找合适的溶剂提高Stetter反应收率和产品质量。研究了溶剂类型、反应温度、溶剂用量、催化剂种类和反应时间等因素对反应的影响，得到的优化工艺条件为：以四氢呋喃作为反应溶剂，用量为原料质量的2.7倍，以溴化3-乙基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑和三乙胺作为催化剂，在65℃下反应16h。在上述条件下，阿托伐他汀关键中间体2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的纯度大于99.5%，收率高于88%，产品质量和收率大幅提高，明显减少了脱氟杂质（Des-fluoro）及其他副反应，有利于提高产品的竞争力。     

N-(2-甲基)苯基羟胺的合成新工艺

[目的]N-(2-甲基)苯基羟胺是一种重要农药中间体,用选择性还原方法进行合成。[方法]以邻硝基甲苯为主要原料,经Raney Ni-水合肼还原制备N-(2-甲基)苯基羟胺。[结果]在优化的反应条件下,N-(2-甲基)苯基羟胺的反应收率为78.5%。加入适量SiO~2颗粒后,反应收率可达90.2%。补加适量催化剂后,Raney Ni可套用1次。由于N-(2-甲基苯基)羟胺在空气中不稳定,尝试了进一步与氯甲酸甲酯反应制备N-羟基-N-2-甲苯氨基甲酸甲酯,2步总收率85.7%(含量为98.2%),其结构经氢谱核磁分析确证。[结论]N-(2-甲基)苯基羟胺合成工艺具有生产成本低、收率高和易于工业化生产等优点。