乙酰胆碱M3受体拮抗剂的从头设计

M3受体是人体内分布广泛的一种重要的毒蕈碱乙酰胆碱受体亚型,与膀胱过度活动症、心律失常、呼吸道及支气管疾病密切相关.设计与合成M3受体拮抗剂对于开发治疗相关疾病的药物具有重要理论意义和应用价值。本文采用同源模建方法,构建了人M3受体蛋白的三维结构,基于M3受体拮抗剂的结构构建了其药效团模型,其中较理想的模型含有6个药效团特征元素。利用药效团模型进行了虚拟筛选,虚拟筛选的数据库是本实验室构建的虚拟化合物库,发现了10个新型的对M3受体有拮抗作用的化合物。最后对这10个化合物进行了分子对接,根据对接结果,发现3个化合物对接能量及结合方式比较合理,为M3受体拮抗剂的合成研究及活性测定奠定了基础。     

GABAA/BZ受体激动剂4-喹啉酮衍生物的DISCOtech及CoMFA研究

γ-氨基丁酸是重要的抑制性神经传递物质,4-喹啉酮衍生物作用于GABAA受体具有广泛的生物活性.本文采用DIS-COtech法构建大鼠GABAA/BZ受体4-喹啉酮衍生物激动剂的药效团模型,同时根据分子骨架叠合规则构建CoMFA模型,模型的交叉验证系数为0.681,非交叉验证系数为0.967,药效团模型和CoMFA模型具有一致性.根据模型分析配体-受体间的相互作用,设计一系列化合物并预报了其活性,为设计高活性的化合物提供参考.     

标记模态归结的推广

本文将作者提出的高效的命题模态Ｄ逻辑的标记模态归结方法推广到了命题模态逻辑Ｋ,Ｋ４,Ｄ４,Ｔ,Ｓ４系统,建立了上述命题模态逻辑的标记归结形式系统ＭＲＫ,ＭＲＫ４,ＭＲＤ４,ＭＲＴ,ＭＲＳ４,并用转移子句模式的方法,借助于标记模态归结对命题模态Ｄ逻辑的可靠性结果,证明了标记模态归结系统ＭＲＫ,ＭＲＫ４,ＭＲＤ４,ＭＭＲＴ,ＭＲＳ４分别关于命题模式逻辑Ｋ,Ｋ４、Ｄ４,Ｔ,Ｓ４的可靠性,进而得到了它们的     

GPR40激动剂药效团模型的构建及验证

目的:构建和验证GPR40激动剂药效团模型。方法:采用生物活性跨越1~160000 nmol?L~(-1)的23个GPR40激动剂小分子作为训练集进行药效团模型的构建;利用测试集验证、Fisher验证及分子对接方法对模型进行评价;根据所构建的药效团模型,设计并合成2个全新结构的化合物,通过正常小鼠糖耐量试验的验证。结果:筛选得到由1个氢键受体(HBA)、2个疏水中心(HP)、1个芳环中心(RA)组成的最佳模型(Correl.=0.971,Config=16.645,△cost=58.370),依据药效团模型设计得到的与药效团匹配较高的化合物Lyb-438能显著降低正常小鼠餐后0.5 h血糖(P0.05)。结论:所构建的药效团模型具有较强的预测能力和较高的可信性,为进一步的数据库搜索及寻找新型小分子GPR40激动剂提供了依据。     

钾离子通道开放剂的构象分析

利用分子模型化软件研究了两类钾离子通 道开放剂的构象，构象分析的产明这两类ＫＣＯ具有共同的药效团结构，这有于进一步设计新的ＫＣＯ分子。     

一种分布式实时调试方法

ＤＲＴＤｅｂｕｇ是一种基于事件的调试模型，用于调试基于分布式操作系统核心 ＤＲＴＫ、分布式实时语言ＤＲＴＣ＋＋编写的分布式实时应用程序。本文介绍了ＤＲＴＤｅｂｕｇ的设计调试原理，阐述了分布式实时计算中的不确定性等问题的解决方法。     

抗药物依赖药效团模型的构建与虚拟筛选

运用计算机辅助药物设计方法,基于多巴胺D2和D3受体部分激动剂构建具有抗药物依赖功效的药效团模型。再以该药效团模型作为提问结构,在天然产物数据库中进行虚拟筛选,利用分子对接技术,对筛选结果进行分析和评价,初步得到具有抗药物依赖功效的目标化合物。最后对目标化合物进行虚拟水溶性、肠道吸收性和血脑屏障通透性研究,为抗药物依赖新药的研发提供理论基础。     

Medetomidine及其类似物的三维药效团模型研究

4－取代的咪唑类化合物是一类新发现的α2-受体肾上腺素能受体专一性激动剂，其代表物为medetomidine。Medetomidine在一些国家已经作为动物麻醉药使用。本文用Catalyst软件包对这一系列的化合物进行了三维药效团模型研究，建立了与α1和α2－肾上腺素能受体结合的不同的药效团模型，2个模型的线性回归系数分别是0.96和0.99。通过建立的药效团模型，研究其结构与活性关系，以指导新的专一性α2-肾上腺素能受体激动剂的设计与合成。     

真蛸胺类杀虫剂药效团模型的确定

用比较分子场分析方法（ＣｏＭＦＡ）研究了２１种真蛸胺类杀虫剂的三维定量构效关系，确定了药效团模型，得到了具有较好预测能力的ＣｏＭＦＡ模型。研究表明，苯环与支链Ｎ原子及它们间的距离对于这些化合物的活性有重要影响，而且立体与静电场对其药效均起作用。     

新型钾离子通道开放剂的QSAR研究

通过对已知的钾离子通道开放剂的研究和ＰＡＲＭ法的计算，建立了一个具有较好预报能力的钾离子通道开放剂药效团模型，并对从结构骨架与模型训练集分子具有较大差异的新型钾离子通道开放剂进行了有效的预报。     

尿道选择性α1—肾上腺素受体拮抗剂药效团的构建

目的：建立具有尿道选择性α１－肾上腺素受体拮抗剂的药效团模型。方法：选择对受体亚型和尿道组织的有高亲和力的化合物,经献计献策发子动力学优化、系统搜索得到一系列低能构象,通过Ａｐｅｘ－３Ｄ软件计算并构建药效团初步模型,再参照已有的构效关系数据进行筛选、判别。结果：得到了３个符合要求的药效团,它们均含有一个碱性中心和芳环中心,还存在一个氢位点（ＨＳＴ）。结论：该模型有助于我们设计、合成活性高且副作用低     

尿道选择性α_1-肾上腺素受体拮抗剂药效团的构建

目的 :建立具有尿道选择性α1 肾上腺素受体拮抗剂的药效团模型。方法 :选择对受体亚型和尿道组织均有高亲和力的化合物 ,经计算机建模、分子动力学优化、系统搜索得到一系列低能构象 ,通过Apex 3D软件计算并构建药效团初步模型 ,再参照已有的构效关系数据进行筛选、判别。结果 :得到 3个符合要求的药效团 ,它们均含有一个碱性中心和芳环中心 ,还存在一个氢位点 (HST)。结论 :该模型有助于我们设计、合成活性高且副作用低的新型抗前列腺增生药物。     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的药效团研究

根据一系列表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的三维定量构效关系研究,得到了该类抑制剂的药效团,研究结果与Novartis的药效团模型相当类似。药效团包括一个氢键受体,一个氢键给体,一个疏水区和一个带有氯或溴原子的苯环。该药效团对于研究表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂结构与活性的关系具有重要的意义。通过三维数据库搜索可能会得到新的先导化合物。     

钠离子通道开放剂的药效团模型与构效关系研究

采用软件Catalyst的Hip Hop、Hypo Gen方法和Sybyl 6.5的Co MSIA方法,对作用于钠离子通道位点2的一些类似物进行三维药效团模型和三维定量构效关系研究。计算结果表明,构建的药效团模型相关系数为0.946727,Co MSIA模型的交叉验证相关系数(CV_r2)为0.739,方程的相关系数r2为0.981,两者均得到了较佳的预测模型。这些模型可用于对该作用位点的化合物进行作用机理探讨和活性评价,为进一步设计新农药和合成高效低毒的钠离子通道开放剂提供一些理论依据。     

基于MFC和HyperChem的分子三维结构批量实现方法

在药物分子设计中，化合物三维结构信息是进行三维药效团搜索，建立药效模型，发现新先导化合物的基础。本文介绍了用MFC编写程序，结合PC机上运行的分子模拟软件HyperChem提供的动态连接库和专用脚本语言，实现分子三维结构批量转化的方法，从而为化合物三维结构数据库的建立奠定了基础。     

光系统II抑制剂的三维构效关系和相关性研究

光系统II(PSII)抑制剂要导致PSII反应中心的电子传递受阻，被认为是重要的除草剂。近年来发现许多化合物都有希尔反应抑制活性。本文利用比较分子场分析方法，在药效团模型基础上，对不同系列的光系统II抑制剂的结构和活性关系进行了分析和讨论。     

分子距边矢量用于链烃分子的结构描述及沸点的估算

定义并计算了链烃（包括烷、烯、炔烃）化合物的分子距离－边数矢量,借助多元线性回归建立了２１３个链轻化合物分子距边矢量与其沸点间的定量结构性质相关关系模型,结果良好;相关系数Ｒ＝０．９９７４,均方根误差ＲＭＳ＝４．２２Ｋ。     

基于ALS抑制剂药效团模型的数据库搜索

以ALS抑制剂药效团模型为基础建立了提问结构,将药效团模型中的生物结构信息输入到多种小分子三维结构数据库中(NCI-3D和ACD-3D数据库),借助分子三维结构搜索软件(3DFS和ISIS/3D软件)和多种搜索方法(POW-ELL方法和遗传算法)分别搜寻出100多个符合特征结构信息的全新结构候选化合物。这些命中结构的分子特征信息为我们下一步进行分子设计,确定先导化合物结构明确了方向,并提供了重要依据。     

利用原卟啉原氧化酶抑制剂药效团模型进行数据库搜索

为了设计与合成新型原卟啉原氧化酶抑制剂，利用所建立的药效团模型为基础，建立提问结构，将药效团模型中的生物结构信息输入到多种小分子三维结构数据库中(NCI-3D和ACD-3D数据库)，借助分子三维结构搜索软件(3DFS和ISIS／3D软件)和多种搜索方法(POWELL方法和遗传算法)分别搜寻出一百多个符合特征结构信息的全新结构候选化合物。     

基于端粒G-四链体受体构建具有抗肿瘤功效的药效团模型

端粒G-四链体DNA是由端粒末端富含鸟嘌呤的DNA序列通过自身组装形成的一种特殊的二级结构。配体通过结合/稳定端粒G-四链体DNA可以抑制端粒酶延长端粒DNA,从而抑制了癌细胞赖以生存的端粒维持机制。本文运用Discovery Studio3.5软件中的Structure Based Pharmacophore(SBP)方法,以分子间端粒G-四链体DNA四聚体的结构为基础,构建了具有抗肿瘤功效的药效团模型。并通过分析测试集与药效团模型的匹配情况,对模型进行了验证。证明了该模型的正确性和可靠性,此药效团模型可用于天然产物数据库的高通量虚拟筛选。