紫檀芪查尔酮衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

以紫檀芪为先导化合物，将其酚羟基甲氧基化，引入醛基，并与丹皮酚乙酸通过羟醛缩合反应合成紫檀芪查尔酮苯氧乙酸，再与不同的有机胺反应得到10个目标化合物。所有目标化合物经核磁共振氢谱、质谱进行结构确证。采用MTT法初步评价目标化合物对人肝癌细胞HepG2、人非小细胞肺癌细胞A549、人骨肉瘤细胞U-2OS的体外抗肿瘤活性，同时采用ELISA法检测目标化合物对组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的抑制能力。结果表明大部分目标化合物抗肿瘤活性高于紫檀芪，其中化合物(E)-3-(2,4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯基)苯基)-1-(4-甲氧基-2-(2-吗啉基-2-氧代乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(5a)对U-2OS细胞的IC₅₀值达到了(6.10±1.11)μmol/L。同时，该化合物在25μmol/L时，对HDAC1和HDAC2的抑制率可达40%左右。     

以3,5-二芳基取代吡唑为Cap的新型选择性HDAC6抑制剂:设计、合成及抑酶活性评价

为发现新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂（Histone deacetylase inhibitors, HDACis）,基于现有代表性选择性HDAC6抑制剂的结构特征,采用构象限制型的3,5-二芳基取代吡唑为Cap单元构建目标分子,经Claisen-Schmidt反应、环合、亲核取代、水解、缩合、羟胺解反应合成了9个化合物,并通过氢谱和质谱对其进行结构确证。抑酶活性测试结果显示,化合物4-((3,5-二（4-氯苯基）-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（5a）对HDAC6具有良好的抑制活性(IC₅₀=0.25μmol/L)和一定的亚型选择性。     

3-(5-芳基-[1,3,4]噁二唑-2-亚甲硫基)-5-(4-硝基吡咯)-2-基-4-芳基-[1,2,4]三唑的合成及抗菌活性

用3-(4-硝基吡咯)-2-基-4-芳基-1,2,4-三唑-5-硫醇与5-芳基-2-氯甲基-1,3,4-二唑缩合,得到10个新型多杂环化合物。其结构经元素分析、IR、MS及~1HNMR确证。研究了目标化合物的体外抗菌活性(MIC和IC_(50))。结果显示,化合物3-(5-对氯苯基-[1,3,4]二唑-2-亚甲硫基)-5-(4-硝基吡咯)-2-基-4-苯基-[1,2,4]三唑和3-(5-对氯苯基-[1,3,4]二唑-2-亚甲硫基)-5-(4-硝基吡咯)-2-基-4-对甲基苯基-[1,2,4]三唑表现出一定的体外抗菌活性,含硝基吡咯环的二唑多杂环类化合物有可能成为新型结构的抗菌药物。     

1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-烃氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑类化合物的合成及杀菌活性研究

2,4-二氯苯乙酮经溴化得ω-溴-2,4-二氯苯乙酮,该化合物与丙三醇在对甲基苯磺酸催化下脱水,得2-(2,4-二氯苯基)-2-溴甲基-4-羟甲基-1,3-二氧戊环,该中间体与苯甲酰氯在常温下反应,合成了2-(2,4-二氯苯基)-2-溴甲基-4-苯甲酰氧基甲基-1,3-二氧戊环,然后与三氮唑钠盐在130℃反应36 h,之后在碱性条件下水解,获得1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-羟甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑,再以吡啶为缚酸剂继续与甲磺酰氯反应,合成了1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑,最后在碱性条件下,与12个不同结构的酚缩合成标题化合物1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-烃氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑。标题化合物的结构用GC-MS、FTIR进行了表证。生物活性实验结果表明,12个标题化合物对水稻稻瘟病菌的抑菌率均在88.0%以上,其中,1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-间甲基苯氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑达100%。1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-苯氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑和1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-对硝基苯氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑对油菜菌核病菌的抑菌率分别为100%和97.8%;1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-间甲基苯氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑对小麦赤霉病菌的抑制活性为91.2%。     

3,5-二取代-1,2,4-二唑类衍生物的合成及生物活性

[目的]为了寻找具有良好生物活性的二唑类衍生物。[方法]以苯甲腈为原料,经加成、脱水环化等反应设计合成了一系列未见文献报道的二唑类衍生物,并对目标化合物进行了生物活性测试。[结果]其结构通过1H NMR、13C NMR和H RMS图谱得以确证。初步生物活性测试结果显示:部分目标化合物在质量浓度200 mg/L下对南方根结线虫有较好的抑制活性,其中化合物5f、6a、6b和6e对线虫的抑制率达到90%以上,尤其化合物4a、4d对线虫的抑制率达到100%,另外部分目标化合物对南方根结线虫和小菜蛾幼虫都具有一定的抑制活性。[结论]该类结构具有较好的生物活性,有进一步优化的潜力。     

杀菌剂环唑醇的合成研究

分别以氯苯、环丙基乙酸和氯丙烯、对氯苯甲醛为起始原料合成4-氯苯基环丙基甲基酮,再经甲基化反应、硫叶立德反应生成环氧化合物,最后与1,2,4-三唑反应合成环唑醇,含量大于95%,总收率为34.2%(以环丙基乙酸计)。     

1,2,4-三嗪酮类衍生物的合成研究及生物活性测试

以5-甲基-1,3,4-二唑-2(3H)-酮为原料,经过烷基化、扩环、水解和酰胺化等4步反应合成了12个新型的1,2,4-三嗪酮类化合物6a～6l,其结构经1H NMR、13C NMR和MS表征。初步生物活性测试结果表明,在50 g/mL质量浓度下,部分目标化合物对小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌和苹果腐烂病菌表现出一定的生物活性。     

新型1,2,4-三嗪衍生物的合成、表征及生物活性

以苯并咪唑-1-乙酰肼和不同取代的溴代苯乙酮为原料,合成出了9个新型的含苯并咪唑环的1,2,4-三嗪衍生物,并利用IR、1HNMR和元素分析对所合成的目标化合物结构进行了表征。对目标化合物进行了抗癌、抗糖尿病活性筛选,生物活性实验结果表明,大部分目标化合物对Cdc25B磷酸酯酶具有较强的抑制活性,抑制率在58%～93%,目标化合物3-[(2-苯氧甲基)苯并咪唑-1-亚甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪和3-[(2-苯氧甲基)苯并咪唑-1-亚甲基]-6-联苯基-1,2,4-三嗪对PTP1B具有较高的抑制活性,抑制率分别为59.99%和87.47%。这表明,目标化合物可作为潜在的抗癌和抗糖尿病试剂。     

外源抗氧化剂7-(4-氨基-1,2,4-三唑-5-)硫乙氧基黄酮及其意外乙酰化产物的合成

7-溴乙氧基黄酮与3-取代-4-氨基-1,2,4-三唑-5-硫醇类化合物缩合反应得到7-(4-氨基-1,2,4-三唑-5-)硫乙氧基黄酮,为了增加其脂溶性,将该类化合物进一步与乙酸酐回流反应12 h,得到的化合物不是预期的7-(3-取代-4-乙酰氨基-1,2,4-三唑-5-)硫乙氧基黄酮衍生物,而是7-[3-取代-4-(2-乙酰氧基)-乙亚氨基-1,2,4-三唑-5-]硫乙氧基黄酮,分别用红外、核磁共振氢谱及碳谱、质谱和元素分析对这4个乙酰化产物的结构进行了确证。以清除超氧自由基、羟自由基、亚硝基自由基和2,2-二苯基-1-苦味酰基自由基的活性及总还原能力为指标,测定比较了4个7-(3-取代-4-氨基-1,2,4-三唑-5-)硫乙氧基黄酮化合物及其意外乙酰化产物的体外抗氧化活性。结果表明,在测定浓度下,乙酰化衍生物7-[3-对甲氧苯基-4-(2-乙酰氧基)-乙亚氨基-1,2,4-三唑-5-]硫乙氧基黄酮较其前体抗氧化活性强。     

联吡啶取代基二(4-氨基-1,2,4-三氮唑-3-硫醚)的合成及表征

以2,2'-联吡啶-3,3'-二甲酰肼为原料,经过成环反应制备中间体2,2'-联吡啶-3,3'-二(4-氨基-1,2,4-三氮唑-3-硫醇),再经过醚化反应得到5个2,2'-联吡啶-3,3'-二(4-氨基-1,2,4-三氮唑-3-硫醚)系列目标化合物,其结构通过~1HNMR、~(13)CNMR、MS、IR、元素分析以及单晶X-射线衍射等技术进行表征。结果表明,中间体及目标化合物均存在转阻异构体,硫醚化合物的分子结构形状受末端基团影响较大,中间体可与对称四甲基六元瓜环形成1∶2的主-客体超分子配合物。     

苯醚甲环唑的市场现状及发展趋势

苯醚甲环唑概况通用名称:苯醚甲环唑,恶醚唑,其他名称:思科、世高化学名称:顺,反-3-氯-4-[4-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷-2-基]苯基4-氯苯基醚(顺,反比例约为45∶55)     

2-烷氧基-3-对氟苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成及其抑菌活性研究

通过Gewald反应合成噻吩衍生物,再由噻吩衍生物、对氟苯基异氰酸酯分别与甲醇、乙醇、正丙醇经串联aza-Wittig反应合成了3个新型的2-烷氧基-3-对氟苯基-5-甲基-6-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3 H)-酮,经1 HNMR、MS和元素分析表征了其结构,并初步测定了合成化合物的抑菌活性。结果表明,在用药浓度为5×10-5g·L-1时,3种化合物对常见农作物菌种均表现出一定的抑菌活性,其中以2-甲氧基-3-对氟苯基-5-甲基-6-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3 H)-酮的活性最高,对水稻纹枯菌的抑制率达90%。     

2-烷氧基-3-芳基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及其抑菌活性

以自制2-氨基-4-甲基-5-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩-3-甲酸乙酯、三苯基膦、芳基异氰酸酯、伯醇为原料,合成了6种新型的2-烷氧基-3-芳基-5-甲基-6-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3 H)-酮衍生物,其结构经~1 HNMR、MS和元素分析表征,并用6种常见农作物病菌对目标化合物的抑菌活性进行了测试。结果表明,在用药浓度为5×10~(-5)g·L~(-1)时,目标化合物均表现出一定的抑菌活性,其中以2-甲氧基-3-对氯苯基-5-甲基-6-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3 H)-酮的活性最高,对小麦赤霉病菌的抑菌率达到75%。     

粉唑醇的合成

粉唑醇是用于植物叶片和穗的广谱杀菌剂,对谷物白粉病、云形病、叶斑病和锈病都有效。本文以邻氟溴苯为原料经格氏反应合成1-(2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氯乙醇,然后与1,2,4-三唑钠盐反应得到标题化合物。总收率达59%,含量94.5%。     

新型双酰胺衍生物的合成及抗癌活性

以取代苯甲酸为起始原料,设计合成了10个含苯并噻唑基双酰胺类化合物,其结构经1HNMR、13CNMR、IR及元素分析确证。采用MTT法进行化合物抑制PC3、BGC-823癌细胞体外活性测试,结果表明,所合成的化合物具有不同程度地抑制癌细胞活性,其中化合物N-[2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基]-4-氯苯甲酰胺(Ⅳa)和N-[2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺(Ⅳe)在10μmol/L浓度下对PC3的抑制率为70.8%和68.4%,N-[2-(苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺(Ⅳd)在10μmol/L浓度下对BGC-823的抑制率为65.9%。     

新型含吡唑基1,2,4-三唑席夫碱的合成

以5-苯基-3-吡唑甲酰肼(1)为原料,经5-苯基-3-吡唑甲酰肼二硫代甲酸钾(2)与水合肼发生闭环反应制得4-氨基-5-(5-苯基吡唑-3-基)-1,2,4-三唑-3-硫酮(3);化合物3与芳香醛经缩合反应得到6种4-(芳基次甲亚胺基)-5-(5-苯基吡唑-3-基)-1,2,4-三唑-3-硫酮衍生物4a～4f。用IR,~1H NMR,元素分析等对所合成的目标产物结构进行了表征;目标产物存在Z/E异构体,室温下以E式异构体形式为主。     

芦荟大黄素唑类衍生物的合成及抗肿瘤作用研究

以天然产物芦荟大黄素为先导化合物,设计、合成了6个未见报道的芦荟大黄素唑类衍生物,结构经核磁共振氢谱、碳谱和质谱确证。以5-氟尿嘧啶(5-Fu)为阳性对照药,采用MTT比色法进行化合物抑制人体结肠癌细胞HCT116的体外活性测试。结果表明,大部分目标化合物对结肠癌细胞的抑制活性强于先导化合物芦荟大黄素,其中3-(((1H-1,2,4-三唑-3-基)巯基)甲基)-1,8-二羟基蒽-9,10-二酮、3-(((5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)巯基)甲基)-1,8-二羟基蒽-9,10-二酮对HCT116细胞的半数抑制浓度(IC_(50))分别为15. 18、14. 15μmol/L,明显强于阳性对照药5-Fu(IC_(50)为24. 80μmol/L)。     

GST pull-down方法寻找组蛋白去乙酰化酶的互作蛋白研究

用GST pull-down方法寻找组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的互作蛋白,发现了HDAC8新的互作蛋白烯醇酶ENO1,ENO1在糖代谢过程中发挥着重要作用,ENO1参与HDAC8复合物发挥作用的过程。     

3,4-双(5-氢-1-四唑基)呋咱的合成及理论计算

以3-氨基-4-硝基呋咱(ANF)为原料,与原甲酸三乙酯、叠氮化钠反应,得到3-硝基-4-(5-氢-1-四唑基)呋咱(化合物1),然后低温下经氨水胺化得到3-氨基-4-(5-氢-1-四唑基)呋咱(化合物2),化合物2与原甲酸三乙酯、叠氮化钠反应,最终得到3,4-双(5-氢-1-四唑基)呋咱(化合物3)。采用IR、~1 H NMR、~(13) C NMR及元素分析对3种化合物的结构进行了表征;采用密度泛函理论B3LYP/6-311+G**方法预估了化合物1~3的标准生成焓、密度、爆速、爆压。结果表明,通过控制反应条件,确定了制备化合物2的最佳工艺条件为:化合物1与氨水摩尔比为1∶2,反应时间3h,反应温度-10℃。化合物2的收率为70%。四唑环的引入使化合物1~3都具有较高的正生成焓,其中化合物3最高,达到1 090.07kJ/mol。化合物1的爆速、爆压与RDX相当。除化合物2密度略低于TNT外,化合物1~3各性能均优于TNT。与化合物2和3综合比较,化合物1的性能最佳,密度为1.76g/cm~3,爆速为8 590m/s,爆压为32.3GPa。     

(E)-2-(2((6-环丙基-2-(苯胺基)嘧啶-4-基氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成与杀菌活性

以苯胍碳酸盐和3-环丙基-3-氧代丙酸叔丁酯为原料,经环合反应制得2-苯胺基-4-羟基-6-环丙基嘧啶,再与(E)-2-(2-(氯甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯反应制得标题化合物,其结构经1H NMR进行确证.生测结果表明:该化合物在25 mg/L下对水稻稻瘟病、番茄晚疫病、蔬菜灰霉病、玉米锈病、黄瓜霜霉病和黄瓜炭疽病等都具有100%的防治效果.