Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的合成

通过优化氯吡格雷的合成及其硫酸氢盐的成盐条件,找到了抗血栓药物硫酸氢氯吡格雷Ⅰ晶型的合成新方法。以(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-酒石酸盐为基本原料,通过亲核取代、环合等反应得到氯吡格雷。在0~5℃条件下以异戊醇为结晶溶剂进行硫酸氢盐的成盐反应,以72%的总收率得到了硫酸氢氯吡格雷。产品的晶型由X-射线粉末衍射证实为Ⅰ型。     

硫酸氢氯吡格雷的多晶型研究概况

硫酸氢氯吡格雷为多晶型类药物,不同的晶型对其药物的理化性质及药物代谢动力学均有不同程度的影响。本文分别从晶型的分析方法、晶型的稳定性研究及药物代谢动力学方面对硫酸氢氯吡格雷的晶型研究进行了阐述。     

硫酸氢氯吡格雷有关物质的合成及工艺应用

硫酸氢氯吡格雷是一种通过抑制血小板聚集高效的抗血栓药物,临床上主要用于治疗动脉粥样硬化引起的心脏病或中风.有关物质的研究是药品质量研究中关键性项目之一,其含量是评价药品的纯度是否合格的重要指标.结合硫酸氢氯吡格雷成熟合成路线,分析了3个潜在的硫酸氢氯吡格雷的有关物质,并利用硫酸氢氯吡格雷合成过程所用到的原料、中间体或成品进行了合成制备,通过1H NMR、13C NMR、HRMS对产物的结构进行表征与确证.结合3个有关物质的监测结果,对硫酸氢氯吡格雷的进一步工艺优化提出建议.     

硫酸氢氯吡格雷有关物质的合成及工艺应用

硫酸氢氯吡格雷是一种通过抑制血小板聚集高效的抗血栓药物,临床上主要用于治疗动脉粥样硬化引起的心脏病或中风.有关物质的研究是药品质量研究中关键性项目之一,其含量是评价药品的纯度是否合格的重要指标.结合硫酸氢氯吡格雷成熟合成路线,分析了3个潜在的硫酸氢氯吡格雷的有关物质,并利用硫酸氢氯吡格雷合成过程所用到的原料、中间体或成品进行了合成制备,通过1H NMR、13C NMR、HRMS对产物的结构进行表征与确证.结合3个有关物质的监测结果,对硫酸氢氯吡格雷的进一步工艺优化提出建议.     

HPLC法测定原料药中硫酸氢氯吡格雷及有关物质含量

建立了测定原料药中硫酸氢氯吡格雷及有关物质含量的HPLC方法。结果表明,硫酸氢氯吡格雷在0.032~0.048 mg.mL-1范围内,峰面积与浓度呈良好的线性关系(R=0.9999),平均回收率为100.0%,RSD为0.63%(n=9)。该法操作简便、灵敏、准确度高,可用于硫酸氢氯吡格雷原料药的质量控制。     

HPLC法测定硫酸氢氯吡格雷原料药的含量

目的:采用HPLC法测定硫酸氢氯吡格雷的含量。方法:采用Symmetry C18(4.6 mm×250 mm,5μm)色谱柱,流动相为0.96 g/L戊烷磺酸钠水溶液(磷酸调成pH2.5)∶乙腈=65∶35,稀释液为乙腈∶水=80∶20,流速为1.0 mL/min,检测波长为220 nm,柱温为30℃。结果:硫酸氢氯吡格雷的线性范围为70~120μg/mL;3批样品中硫酸氢氯吡格雷含量分别为99.18%、99.54%、99.64%。结论:本法简便、准确、适合于硫酸氢氯吡格雷的含量测定。     

载药蒙脱石/海藻酸钠凝胶球的制备和释放性能

以离子交换方式将硫酸氢氯吡格雷插入蒙脱石层间,再用海藻酸钠包衣得到凝胶球。利用XRD、FTIR进行表征以及体外释放实验检测缓释效果。结果表明,硫酸氢氯吡格雷成功地插入蒙脱石层间,蒙脱石的层间距由1.25 nm增大到1.48 nm;体外释放实验显示在1 h内载药凝胶球的累积释放量为12.9%,表明载药蒙脱石/海藻酸钠凝胶球能明显的减少药物突释,因此可将它作为硫酸氢氯吡格雷的缓释载体。     

硫酸氢氯吡格雷中有机溶剂残留量的顶空毛细管气相色谱法测定

建立了顶空毛细管气相色谱法测定硫酸氢氯吡格雷中残留溶剂的方法。结合药品生产工艺,确定了甲醇、丙酮、二氯甲烷、甲苯为残留检测对象。以氮气为载气,用氢火焰离子化检测器（FID）检测,色谱柱为DB-624毛细管柱,柱温为程序升温。结果发现在实验条件下,甲醇、丙酮、二氯甲烷、甲苯回收率分别为95.9%、99.9%、103.2%、101.9%,精密度分别为1.1%、1.3%、1.5%、1.1%。在硫酸氢氯吡格雷原料中只检测出了甲醇、丙酮。本法可快速、准确测定硫酸氢氯吡格中残留溶剂含量。     

Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐的合成及晶型转换

优化了Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐的合成方法,发现利用3-戊酮等溶剂在-10~-16℃反应10~16 h,能以80%左右的产率得到Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐,并用熔点、红外与X衍射等方法对其进行了表征;同时还研究了Ⅰ、Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐之间的相互转化。     

硫酸氢盐氯吡格雷药物晶型测定

利用傅立叶红外光谱(FTIR)、差示扫描量热分析(DSC)、热重分析(TGA)、X-射线衍射(XRD)对硫酸氯吡格雷的晶型进行了测定与分析,结果表明,XRD在晶型测定与分析中优势明显,并通过全谱拟合获得晶型的晶胞参数.     

不同类型媒晶剂对硫酸铵晶体形态学指标的影响

选用硫酸铵这一物系,从实验和模拟两个角度研究了在媒晶剂作用下的结晶过程,探讨媒晶剂对晶体产品形态学指标的影响规律.利用粉末衍射仪(XRD)和扫描电镜(SEM)对晶体产品的晶体结构、形态学指标进行r了测定与分析.应用分子摸拟软件Materials Studio计算媒晶剂和硫酸铵各个晶面之间的单分子结合能数值,结合能数值与...     

湿法磷酸体系磷石膏结晶过程与机理研究

湿法磷酸生产过程中硫酸钙结晶制约着磷石膏的品质,良好的硫酸钙结晶不仅能提高磷收率,还有利于磷石膏资源化利用。针对硫酸钙结晶调控问题,系统考察了在添加正辛醇条件下硫酸钙物相形貌随反应时间的变化规律,综合研究了磷石膏晶体结构变化和生长规律。结果表明,反应时间为7 h时磷石膏内残余总磷为0.36%,其中水溶性磷为0.18%,磷收率达到98.79%;磷石膏以（002）为主要晶面生长,结晶过程分为磷矿酸解、硫酸钙晶体颗粒长大、晶体破碎与二次结晶3个阶段,均匀的二水硫酸钙板条状结晶有助于提高磷石膏洗滤性能和洗涤效果。通过磷石膏结晶调控和变化过程研究,为湿法磷酸生产工艺参数选择和硫酸钙结晶过程调控提供参考和基础支撑。     

二水硫酸钙晶形改变剂对结晶影响的研究

介绍了三种晶形改变剂对二水硫酸钙结晶的影响。实验研究表明，利用CR-01．CR-02．CR-03三种晶形改变剂均可改变二水硫酸钙的晶习。由对照条件下的针状分别改变为棱柱状、蝶结状和球状．其粒度也均有明显增大，比表面积仅为对照样的1／3。     

头孢克肟溶析结晶过程球形生长机理探究

采用溶析结晶制备得到头孢克肟的球形结晶,通过对结晶温度、溶质浓度以及盐酸滴加速率等过程参数的考察,提高了产品的流动性、粒度分布及堆密度等参数。针对球形晶体稳定性方面存在的问题,在结晶过程中不同时间点取样分析,确定了过程中无定形的存在及最终产品的晶型。根据实验现象推测头孢克肟在溶析结晶过程中的生长机理,并通过各种表征手段（X射线粉末衍射、扫描电子显微镜等）证明头孢克肟球形结晶的形成是通过内核上多方向的发散生长,而不是通过细晶的聚结。通过在低过饱和度下加入晶种的方式,抑制了结晶过程中无定形的形成,提高了球形晶体的稳定性。     

球形氯化钾结晶过程与聚结机理研究

针对球形氯化钾结晶过程与聚结机理不明的问题,以冷却结晶法通过过程取样制备与表征了两种不同形貌的氯化钾在不同结晶阶段的晶体形貌与粒度分布特征,从而对比分析了球形氯化钾的结晶过程。并从结晶热力学、经典浸润理论和Lifshitz-Van der Waals酸碱理论出发解释了球形氯化钾形成的主要机理是添加剂的添加减小了结晶体系的介稳区宽度及增大了晶体颗粒在结晶溶剂中的粘附自由能,导致结晶体系更容易以聚结的方式实现球形结晶。介稳区宽度减小和晶体颗粒在结晶溶剂中粘附自由能增大的同步调控有助于实现氯化钾的球形结晶。     

碱洗氧化工艺中杂质对硫酸钠结晶粒度的影响

针对碱洗氧化工艺脱硫废水中硫酸钠的蒸发结晶,设计开发了硫酸钠蒸发结晶放大实验装置,重点研究了废水中碳酸钠、铁离子和亚硫酸钠杂质对硫酸钠蒸发结晶晶体粒度的影响。结果表明：1.0%（质量分数）的碳酸钠对硫酸钠晶体的粒径影响可忽略;铁以沉淀物形式存在时,易引起硫酸钠晶体结块且粒径变小; 铁以溶解形式存在时,对硫酸钠晶体的粒径影响较小;亚硫酸钠的存在易引起硫酸钠晶体的粒径变小,氧化消除溶液中的亚硫酸钠后,结晶得到的硫酸钠晶体粒径变大。工业装置经过改造后,无水Na₂SO₄产品的平均粒径由106.71 μm提高至129.99 μm。     

氧化法、氨法脱硫、脱硝副产物硫酸铵、硝酸铵结晶研究

运用氧化和氨法脱硫相结合的烟气同时脱硫、脱硝技术得到的副产物中主要含有硫酸铵和硝酸铵。在原有硫酸铵单独结晶的基础上加入了硝酸铵,利用激光粒度分布仪、XRD、扫描电镜对产物进行了分析,考察了蒸发温度、pH、搅拌速度、飞灰含量对二者混合结晶的影响。结果发现:混合结晶的产物为立方晶型;当结晶的pH控制在5左右、温度为60℃、搅拌速度为200 r/min、无飞灰存在时得到的晶体粒径分布均匀;飞灰含量为4 g/L时得到的晶体的平均粒径最大。     

CL‐20 Evaporative Crystallization under Reduced Pressure

The effect of parameters of the CL‐20 crystallization process carried out by solvent removal by evaporation in vacuo on shape, polymorph type, crystal size, and on their shock sensitivity was studied. The CL‐20 crystallization process by this technique was shown to allow a precise control of the crystallization process parameters and of the process run. The o‐xylene/ ethyl acetate system proved to be highly effective. Selecting suitable values of the parameters such as: pressure, process time, temperature, stirring rate, CL‐20 crystals were obtained in the ε form (even with no need for inoculation of the crystallization system with polymorph ε seeds) and of the shape close to a spherical one. The crystal growth modifiers added allowed to additionally control the shape and size of the CL‐20 crystals formed and to produce crystals of reduced impact and friction sensitivity.     

在线分析乙醇及超声波对硫酸钾晶核粒度的影响

目前,国内外生产的硫酸钾产品普遍存在粒度小、形貌差等问题。先用在线粒度仪分析无水乙醇加入量、搅拌转速、超声波功率等条件对硫酸钾起晶晶核的影响,然后研究硫酸钾晶核在浓缩的含硫酸钾洗脱液中生长的产品晶形的特点,为企业利用糖蜜酒精废液中的钾离子生产大颗粒硫酸钾提供理论支持。实验结果表明：在低温浴槽温度为30 ℃、搅拌转速为250 r/min、超声波功率为50 W、无水乙醇与饱和硫酸钾溶液质量比为1∶1条件下起晶,制得的硫酸钾晶核尺寸均匀、表面完整,颗粒平均弦长为14.5 μm。将制备的硫酸钾晶核投入到浓缩的从糖蜜酒精废液中分离出来的含硫酸钾的洗脱液中生长,可以得到粒度较大、晶形完整的硫酸钾产品,硫酸钾产品中粒度大于385 μm的晶体质量占结晶体质量的81.2%左右,钾离子结晶回收率约为85.8%。