2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌的合成研究

以对甲酚(2)为原料,经溴化、甲氧基化、甲醚化、氧化四步反应合成了辅酶Q10的重要中间体2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌(1),(2)与溴反应得到2,6-二溴-4-甲基-苯酚(3),收率95.2%,(3)与甲醇钠在DMF做溶剂和CuBr催化的条件下反应得到2,6-二甲氧基-4-甲基-苯酚(4),收率91.6%,(4)与硫酸二甲酯反应生成3,4,5-三甲氧基甲苯(5),此步反应中采用加入相转移催化剂四丁基溴化铵不仅缩短了反应时间且提高了产率,收率87.3%,(5)与H2O2通过氧化反应,得到目标产物(1),收率61.5%,纯度99%。四步反应的总收率达到46.9%。并通过IR和1H NMR确定了目标化合物及中间体的结构。     

一步法制备2-氟苯甲醚

以邻二氟苯、甲醇钠为原料,甲苯、四氢呋喃为溶剂,一步醚化法制备了2-氟苯甲醚,用1H NMR表征了该化合物结构.考察了不同原料配比、反应温度和反应溶剂对目标产物收率的影响,在优化条件下,目标产物的收率为84.8％.该路线操作简单,收率高,对环境友好,适合工业化生产.     

替诺昔康的中间体合成研究

以3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯为原料,经氯磺化、甲胺化、N-烷基化、环合等反应合成了替诺昔康的中间体4-羟基-3-甲基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-2-羧酸甲酯-1,1-二氧化物(MHTTCD)。氯磺化时在大大减少溶剂(醋酸)用量的条件下,收率为78%,甲胺化收率为81.6%。环合反应在甲醇钠的甲醇溶液中进行,合适的甲醇钠浓度为1mol/L。回流反应1h,该步收率达55.5%。合成路线反应总收率为11.11%。通过GC-MS确认了各中间体的结构。由于N-烷基化时以氯乙酸乙酯代替肌氨酸乙酯盐酸盐以及收率的提高,降低了合成成本。     

齐多夫定合成工艺改进

以β-胸苷为起始原料,5’-伯羟基采用对甲氧基苯甲酸保护,并在DEAD/PPh3体系中经过mitsuobu反应形成氧桥化合物,再与叠氮化钠发生叠氮化反应,最后脱对甲氧基苯甲酸保护基后获得目标产物齐多夫定,总收率62%。     

选择性胆固醇吸收抑制剂-依泽替米贝的合成工艺改进

化合物7与1,3-丙二醇反应生成化合物8,与新戊酰氯和S-（＋）-4-苯基-2-噁唑烷酮反应生成化合物9,然后在钛化合物催化的条件下与化合物4反应生成化合物10,再成环生成具有β-内酰胺的化合物11,最后经CBS手性还原剂还原得到依泽替米贝。并通过质谱、核磁共振氢谱和碳谱对目标产物进行了结构表征。该合成路线短,反应条件温和,工艺操作简单,成本较低,收率和纯度较高,适合工业化生产。     

2-溴-4,5,2’,4’,6’-五甲氧基二苯甲酮的合成与结构表征

以均苯三酚为原料,经两步反应制得芒果苷元合成中的重要中间体2-溴-4,5,2’,4’,6’-五甲氧基二苯甲酮。第一步,均苯三酚在Me2CO3/K2CO3/DMSO(二甲基亚砜)反应体系中于120～150℃下完成全甲基化得到均苯三酚三甲醚,收率约95%;第二步,以1,2-二氯乙烷为溶剂,均苯三酚三甲醚与2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸在POCl3的作用下于70～80℃下发生Friedel-Crafts酰基化反应,得到目标化合物,收率约85%。目标化合物为全新化合物,其结构经IR、UV、EIMS、13 CNMR1、HNMR所确证。     

“一锅法”制备2-芳环取代咪唑化合物

以氰基取代的芳环化合物为起始原料,采用一锅法经加成、缩合、闭环3步反应合成了6个2-芳环取代咪唑化合物。同时考察了反应过程中甲醇钠用量、闭环反应温度和反应时间对目标产物收率的影响,得到的最佳反应条件:n(甲醇钠)∶n(氰基化合物)=(0.08～0.12)∶1,反应温度80～90℃,反应时间3～8 h。产物结构通过熔点、核磁、质谱、元素分析进行了确证。     

α-烷硫基-2-丁酮类化合物的合成

用硫醇与环氧丁烷发生开环反应得到β 烷硫基醇类化合物(Ⅰ),再经Swern氧化反应,合成了12种α 烷硫基 2 丁酮类化合物(Ⅱ),两步反应收率都大于70%。第一步反应先将0 1mol各种硫醇分别与0 2mol氢氧化钠在乙醇中反应0 5h,再滴加0 105mol环氧丁烷,回流反应2h,处理后得中间体Ⅰ;第二步反应在氮气保护下,温度为-49～-50℃,在二氯甲烷中,先将35mmol二甲基亚砜(DMSO)与25mmol草酰氯反应15min,再加入12 5mmolⅠ的二氯甲烷溶液,反应0 5h,然后加入三乙胺,反应1h,恢复到室温,处理后得产物Ⅱ。所合成的化合物Ⅱ的结构经IR、MS、1HNMR得到了确认。     

1-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶的合成研究

以4-甲氧羰基哌啶盐酸盐(2)和对三氟甲氧基苯甲酰氯(3)为起始原料,在三乙胺的作用下以92.7%的收率制得化合物(4);化合物(4)甲醇水溶液中,在弱碱氢氧化锂作用下,以95.4%的收率水解为化合物(5);化合物(5)在羰基二咪唑与N-甲基-N-甲氧基盐酸盐作用,以94.2%的收率制得化合物(6);化合物(6)和4-甲氧基苯基溴化镁偶联,以60.1%的收率制得化合物(1)。4步反应总收率50.0%。     

卡培他滨中间体5'-脱氧-5-氟胞苷的合成新方法

以5-氟胞苷为原料,在PPh3/Br2作用下,选择性地在5'羟基发生溴代反应,继而用Pd/C将溴原子还原脱除,以两步反应和52%的总收率得到标题化合物。该方法原料易得,路线简单,收率高,产物构型单一,为卡培他滨及该类化合物的合成提供了新的途径,具有潜在的应用前景。     

吡咯并[2,3-c]氮杂卓-4,8-二酮衍生物的合成

将N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯(Ⅲ)与卤代烃经烷基化反应得到的产物水解,得到N-(1-烷基-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸(Ⅱa～Ⅱc),收率84.7%～91.2%;以化合物Ⅱ为原料,在多聚磷酸-P2O5作用下,经分子内环化反应合成了标题化合物1-烷基-6,7-二氢-1H,5H-吡咯并[2,3-c]氮杂-4,8-二酮(Ⅰa～Ⅰc),收率69.1%～77.2%。3步反应总收率为61.8%～69.1%。测定了3个标题化合物对α-葡萄糖苷酶的抑制作用。     

蒜头果油合成1,15-十五碳二酸二甲酯的研究

研究了由蒜头果油制取1,15-十五碳二酸二甲酯的3种合成路线,比较了3种合成路线中臭氧化的吸收特征.结果表明,合成路线一为5步反应,1,15-十五碳二酸二甲酯收率为26.9%;路线二为4步反应,1,15-十五碳二酸二甲酯收率为61.7%;路线三为3步反应,1,15-十五碳二酸二甲酯收率为68.1%.通过对比确定路线3是最佳合成方案.用拟水平正交试验法对路线3的酯化反应进行优化,确定最佳的反应条件是:反应温度70 ℃左右;催化剂用量与原料比为1∶5(v·m-1);反应时间2 h.该优化条件可使1,15-十五碳二酸二甲酯收率达到72.4%.     

3′,4′,5′-三氟联苯-4-硼酸的合成及表征

使用工业上易得的原料通过3步反应合成标题化合物.苯硼酸与3,4,5-三氟溴苯作为起始原料,在K2CO3水溶液和甲苯体系中,Pd/C催化反应生成3,4,5-三氟联苯,产率80%.接着3,4,5-三氟联苯在CCl4中经过Fe+I2催化溴化得到4′-溴-3,4,5-三氟联苯,产率75%.4′-溴-3,4,5-三氟联苯与n-BuLi在-78 ℃下反应生成3′,4′,5′-三氟联苯-4-锂,然后与硼酸三正丁酯-78 ℃反应,最后在室温下酸性条件下水解生成目标产物,产率86%.合成路线的总收率达到51.6%.合成的化合物用元素分析、FT-IR、1HNMR和13CNMR等手段进行了表征.     

群多普利中间体(2β,3aβ,7aα)-八氢吲哚-2-羧酸的合成

以1,1,3,3-四甲氧基丙烷为原料,经选择性水解、硝基甲烷缩合、脱水、Diels-Adler加成、加压氢化、水解并环合、腈基水解7步反应,得到用于合成心血管药物群多普利的关键中间体(2β,3aβ,7aα)-八氢吲哚-2-羧酸。产物及中间体经1HNMR及MS确证。此反应路线工艺相对简单,成本较低,经优化后,总收率为10.1%。     

2-氯-3-氰基吡啶的合成

烟酰胺与双氧水在冰醋酸中反应生成N-氧化烟酰胺(1),适宜的反应条件是烟酰胺∶双氧水=1∶1.5(mol/mol),冰醋酸的用量为50 ml(烟酰胺用量5.0 g),反应时间为4h,收率80.6%;化合物1再与五氯化磷和三氯氧磷反应合成了2-氯-3-氰基吡啶(2),适宜的反应条件为N-氧化烟酰胺∶五氯化磷∶三氯氧磷=1∶1.7∶5.0(mol/mol),反应时间为2.0h,收率48.9%。     

利奈唑胺的合成研究

研究反应条件温和、操作简单、适合生产放大的环境友好型工艺路线合成利奈唑胺。以(S)-环氧氯丙烷为原料经过加成、取代、乙酰化反应生成中间体(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷(4);以3,4-二氟硝基苯为原料,经过取代、还原、缩合反应生成中间体N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺(9);最后化合物(4)和(9)环合生成利奈唑胺,总收率为70%,产物结构通过~1HNMR进行表征。     

新型β-酮亚胺化合物的合成

以二苯甲酰甲烷为原料,分别与邻甲基苯胺、邻氟苯胺和2,4-二氟苯胺反应,生成三种新型的β-酮亚胺化合物,反应条件温和,最高收率可达80%以上;产物通过1H NMR和元素分析进行表征。     

碱性离子液体催化丙二酸酯与α,β-不饱和化合物的Michael加成反应

研究新型碱性离子液体1烷基-3-甲基咪唑氢氧化物[Cnmim]OH对α,β-不饱和化合物与丙二酸酯的催化加成反应,碱性离子液体在其中兼做溶剂和催化剂,主要考察了反应时间、反应温度、离子液体用量等对产物收率的影响,得出最佳反应条件为:α,β-不饱和化合物0.04mol,丙二酸酯0.02mol,反应时间3h,反应温度90℃,离子液体用量0.03mol,此时产物收率最高可达到90.10%。反应后产物易于分离,催化剂循环使用6次后,其催化活性基本不变。     

盐酸决奈达隆的合成

提供了一条较为简洁的盐酸决奈达隆的合成路线。以2-丁基-3-[4-（3-二正丁基氨基）丙氧基苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃为起始原料,经过还原、甲磺酰化和成盐三步反应合成目标化合物,总收率达到51.4%,目标产物结构经核磁共振氢谱、红外光谱确证。     

卡非多的合成工艺研究

目标化合物是一种可以促进认知能力,增强记忆力的中枢神经系统用药。以苯乙腈为原料与氯乙酸乙酯发生取代反应生成3-腈基-3-苯丙酸乙酯,然后在催化剂作用下发生还原反应及自身缩合,合成4-苯基-2-吡咯烷酮。在氢化钠存在下,4-苯基-2-吡咯烷酮与溴乙酸乙酯反应,生成2-氧代-4-苯基-1-吡咯烷乙酸乙酯。然后在室温下与氨水经氨解得到目标化合物。总体反应路线较其他路线成本低、反应简单、副产物少、适合工业化生产。优化后反应的总收率为71.49%,目标化合物及中间体经1HNMR表征。