姜黄素对APP/PS1双转基因小鼠海马组织中酵母自噬相关基因Beclin1表达和淀粉样蛋白生成的影响

目的观察姜黄素(curcumin)对APP/PS1(β-amyloid precursop protein/presenilin-1)双转基因阿尔茨海默病(alzheimer disease,AD)模型小鼠大脑海马组织中自噬相关基因Beclin1的表达以及淀粉样蛋白β(β-amyloid,Aβ)42生成的影响。方法将APP/PS1双转基因小鼠随机分为姜黄素高、低剂量模型组和空白对照组,每组10只,高、低剂量组分别将姜黄素按1 000和160 mg/kg加入饲料中喂养,连续给药6个月,空白对照组给予正常饲料,采用免疫组化和Western blot法检测姜黄素对小鼠大脑海马中Beclin1的表达和Aβ42生成的作用。结果与空白对照组相比,高、低剂量模型组小鼠大脑海马中Beclin1蛋白阳性细胞数及表达量均明显增多(P均<0.05),Beclin1蛋白的表达无剂量依赖性;Aβ42的生成随药物浓度的增加明显减少(P<0.05)。结论姜黄素可诱导APP/PS1双转基因小鼠大脑海马组织中Beclin1蛋白的表达,其机制可能是姜黄素通过促进自噬作用而抑制了Aβ42的生成,从而发挥其保护作用。     

双靶点抗阿尔兹海默症药物的设计、合成与体外抑制活性

阿尔兹海默症(AD)是一种多因素的复杂疾病,其具体发生机制尚不明确。目前上市药物主要以乙酰胆碱酯酶为靶点来提高脑中乙酰胆碱(ACh)水平,但仅能缓解疾病症状,寻找多靶点药物成为新的研究趋势。设计并合成了双靶点抗AD药物脱氧鸭嘴花碱酮衍生物Ⅰ_1～Ⅰ_4、Ⅱ_1～Ⅱ_4,其结构经~1HNMR确证,通过测定其半数最大抑制浓度(IC_(50))评价其体外抑制活性。结果表明,合成的脱氧鸭嘴花碱酮衍生物的IC_(50)值在毫摩尔到微摩尔浓度范围内,对乙酰胆碱酯酶有明显的体外抑制活性;其中体外抑制活性最高的衍生物Ⅱ_4的IC_(50)值仅为2.03μmol·L~(-1),其体外抑制活性约为阳性对照加兰他敏的2倍。     

阿尔茨海默病中β淀粉样蛋白作用机制的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是一种常见的中枢神经系统退行性病变,老年人是高发人群,严重影响老年人的健康及生活质量。AD患者脑内形成神经炎性淀粉斑,即老年斑(senile plaque,SP)是其病理特征之一,SP主要由细胞外的β淀粉样蛋白(Amyloid-β,Aβ)沉积而成。Aβ是一个具有β片层的二级结构多肽,由淀粉样前体蛋白(APP)经水解产生后在脑内聚集,引发相应的神经毒性,造成神经元死亡,从而导致AD的发生和发展。Aβ在AD发病过程中起着重要作用,但其具体作用机制尚未明确。本文就近年来对Aβ的产生、分布与清除、传递与运输的研究进展作一综述。     

淫羊藿苷对阿尔茨海默病的改善作用及机制研究进展

淫羊藿苷(ICA)为淫羊藿的主要有效成分,相关研究发现淫羊藿苷具有抗抑郁、改善缺血性脑损伤、抗痴呆、抗衰老等作用。近年来,ICA在治疗阿尔茨海默病(AD)等中枢神经系统疾病的作用越来越受到人们的重视。ICA具有很强的药理活性,主要是通过抗氧化应激、清除自由基、抗炎、抑制乙酰胆碱酯酶的活性以及抑制Aβ聚集等来发挥神经保护作用。本文就ICA对AD的改善及作用机制作一综述。     

姜黄素对人髓母细胞瘤DOAY细胞增殖的影响及其机制

目的探讨姜黄素对髓母细胞瘤(medulloblastoma,MB)DAOY细胞增殖的影响及其机制。方法用20、40、60、80、100μmol/L的姜黄素(curcumin)处理DAOY细胞24、48和72 h,采用MTT法检测姜黄素对细胞增殖活性的影响;用30μmol/L姜黄素处理DAOY细胞48 h,设未处理细胞为对照组,免疫细胞化学法检测姜黄素对细胞中β-catenin蛋白表达的影响,Western blot法检测β-catenin及cylinD1蛋白的表达水平。结果不同浓度及作用不同时间姜黄素均可明显抑制DAOY细胞的增殖(P0.05),且在姜黄素浓度≤60μmol/L时,呈时间、剂量依赖性。对照组细胞中,β-catenin蛋白在胞浆和胞核中均有表达,且以胞核为主,经30μmol/L姜黄素处理48 h后,胞核蛋白β-catenin及总蛋白cyclinD1的表达均明显低于对照组(P0.05),胞浆蛋白β-catenin的表达无明显降低(P0.05)。结论姜黄素可通过抑制β-catenin的表达和核转位,阻断Wnt/β-catenin信号通路转导,进而抑制其下游靶基因cyclinD1的表达,从而抑制MB的增殖。     

长链非编码RNA对阿尔茨海默病作用机制的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是一种典型的神经退行性疾病。其病程呈进行性发展,临床上主要表现为进行性记忆障碍、认知障碍、人格改变及语言障碍等;AD的病理特征为细胞外β-淀粉样蛋白(extracellularβ-amyloid protein deposition,Aβ)沉积、神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)、神经元丢失、突触性和营养不良性神经炎。然而,上述病理变化的发病机制及分子谱目前尚不清楚,给AD的早期诊断及治疗带来了很大的挑战。长链非编码RNA(long non-coding RNA,LncRNA)是一类长度大于200个核苷酸单位的RNA,参与许多神经退行性疾病的发生及发展,如帕金森病(Parkinson,s disease,PD)和AD。越来越多的研究发现,LncRNA与AD间存在密切关系。为了深入了解LncRNA在AD中的作用及机制,本文对BACE1-AS、NEAT1、51A、BC200、EBF3-AS等LncRNA在AD中的作用作一综述,以期为AD的早期诊断及临床治疗提供依据。     

小胶质细胞对阿尔兹海默病发生发展的影响作用

阿尔兹海默病(老年性痴呆,AD)是由β淀粉样蛋白(Aβ)和微管相关蛋白(Tau)聚集形成的具有毒性作用的寡聚物而引起的老年人主要以记忆力下降和脑部形成老年斑、神经纤维缠绕为特征的神经退行性疾病. 小胶质细胞作为中枢神经系统中的固有免疫细胞,是脑内免疫监视的关键成分,发挥内源性免疫防御作用. 正常生理状态的小胶质细胞能有效吞噬和清除毒性Aβ寡聚体,阻止AD发生. 在AD病理过程中,过度激活的小胶质细胞通过补体依赖途径过度吞噬突触,导致突触丧失,同时大量释放炎症因子,促进Tau相关病理变化,对神经元造成直接损伤,导致认知功能下降. 由此可见,小胶质细胞在AD发生发展过程中起着双刃剑的作用,探明小胶质细胞的极化状态及其在AD疾病机理中的作用将为攻克AD的药物研发提供突破性思路.     

β-淀粉样蛋白的聚集及其调控

β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein,Aβ）的自发聚集形成大量毒性的寡聚体,导致脑内神经元死亡,从而引发认知障碍,即阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）,严重威胁着人类的健康。Aβ聚集过程呈现复杂的多尺度自组装特性,目前尚缺乏对Aβ聚集过程多尺度寡聚体的认识,严重制约Aβ聚集抑制剂的设计开发。本文首先简述Aβ聚集的基本理论以及与介尺度科学的关系,分类介绍Aβ自组装过程中所产生的各种介尺度寡聚体及其介导的细胞毒性;之后归纳各种Aβ聚集抑制剂的设计策略、作用原理和作用效果;最后总结Aβ聚集及其调控研究中存在的主要挑战,并提出了进一步研究的重点方向。     

小分子伴侣对淀粉样蛋白β聚集抑制作用研究

淀粉样蛋白β(Aβ)的积累和聚集在阿尔茨海默症的致病机理研究中是非常关键的,因而开发能有效抑制Aβ聚集的新型抑制剂具有重要的意义.来源于大肠杆菌分子伴侣GroEL/GroES系统的小分子伴侣(GroEL顶端结构域191-345位残基)可以通过疏水相互作用与目标蛋白结合,具有生物相容性好等特点,是一种潜在的Aβ聚集抑制剂...     

过表达脑红蛋白对SH-SY5Y细胞损伤的神经保护作用及其机制

目的探讨过表达脑红蛋白(neuroglobin,NGB)对水溶性β-淀粉样蛋白片段1-42(beta-amyloid1-42,Aβ1-42)诱导的神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞损伤的神经保护作用及其机制。方法将质粒pEGFP-NGB转染经Aβ1-42诱导损伤的SH-SY5Y细胞,MTT法检测NGB对损伤细胞存活率的影响;JC-1染色法检测NGB对损伤细胞线粒体膜电位的影响;免疫细胞化学法及Western blot法分别检测损伤细胞中细胞色素C(cytochrome C,cytoC)和caspase-3、caspase-9的表达水平。结果过表达NGB可明显提高Aβ1-42诱导损伤的SH-SY5Y细胞的存活率(P<0.05),抑制损伤细胞线粒体膜电位的降低(P<0.01),使损伤细胞内cytoC和caspase-3、caspase-9蛋白的表达水平均明显降低(P<0.05)。结论 NGB可通过抑制与细胞凋亡密切相关的cytoC、caspase-3和caspase-9等蛋白的表达而发挥其神经保护作用。本实验为阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)的治疗提供了实验依据。     

基于网络药理学的苦参黄酮防治糖尿病视网膜病机制研究

目的:运用网络药理学探讨苦参中黄酮成分防治糖尿病视网膜病的作用机制。方法:通过TCMSP、PharmMapper等数据库检索苦参黄酮成分并预测其作用靶点,根据类药性原则筛选出活性成分;从TTD等数据库检索糖尿病视网膜病的疾病靶点,将药物作用靶点与疾病靶点取交集得到共有靶点;对共有靶点进行蛋白互作网络分析和KEGG通路注释分析,利用Cytoscape软件构建"活性成分-靶点-通路"网络。结果:筛选得到苦参83个活性黄酮成分,涉及DR作用靶点131个。进一步富集分析发现苦参中黄酮成分主要调控AGE-RAGE信号通路、FoxO信号通路、胰岛素抵抗信号通路、肿瘤坏死因子信号通路、PI3K-Akt信号通路、T细胞受体信号通路等166条显著相关通路。结论:网络药理学直观地展示了苦参中黄酮成分多靶点防治糖尿病视网膜病的作用特点,为进一步研究苦参抗糖尿病视网膜病的作用机制提供了科学依据。     

京尼平及其衍生物抗阿尔兹海默病作用的研究进展

京尼平(Genipin)是具有环烯醚萜结构的化合物,具有抗血栓、降血糖、抗肿瘤、抗炎和抗老年痴呆等多种药理活性.近年来,人们通过对其结构进行修饰改造,获得了一系列具有抗阿尔兹海默病(AD)活性的京尼平衍生物.对京尼平及其衍生物抗阿尔兹海默病作用的研究进展进行综述,为京尼平的开发利用提供依据.     

薯蓣皂苷元对阿尔兹海默症的作用及机制研究进展

目的:综述近5年来薯蓣皂苷元对阿尔兹海默症作用及机制的研究进展。方法:通过中国知网,PubMed等数据库检索近5年来国内外相关文献,总结近年来薯蓣皂苷元在阿尔兹海默症领域实验研究的最新进展。结果:薯蓣皂苷元可通过激活1,25D3-MARRS通路,改善氧化应激作用,减少Aβ沉积等针对阿尔兹海默症的病理学改变产生积极的治疗作用,但具体的作用机制仍未明确。结论:在未来的研究中,应进一步通过实验明确薯蓣皂苷元及其衍生物抗阿尔兹海默症的作用机制,为中药治疗阿尔兹海默症以及薯蓣皂苷元的深入开发提供新的思路与实验依据。     

阿尔兹海默症药物研究进展

阿尔兹海默症的高发病率及全球人口老龄化使其成为亟待解决的重大问题。近年来,对AD的发病机制研究显著增多,通过研发新型AD治疗药物对AD发病进程进行延缓和治愈的研究也愈发增多。总结近五年来AD药物的相关文献,并结合目前AD药物的研发情况,对AD药物研究进展及药物研发情况进行综述,以期为后续该病的药物研发提供一定的参考。     

姜黄素对转化生长因子-β1诱导的乳腺癌MDA-MB-231细胞基质金属蛋白酶-9表达及其侵袭能力的影响

目的研究姜黄素对转化生长因子-β1(Transforming growth factor-beta 1,TGF-β1)诱导的人乳腺癌MDA-MB-231细胞基质金属蛋白酶-9(Matrix metallopeptidase-9,MMP-9)表达及其侵袭能力的影响,探讨姜黄素在防治TGF-β1诱导的乳腺癌侵袭转移中可能的作用机制。方法采用CCK-8法检测姜黄素对MDA-MB-231细胞的细胞毒性作用。将MDA-MB-231细胞分为阴性对照组(无血清RPMI1640培养基/DMSO)、TGF-β1处理组(无血清RPMI1640培养基/DMSO+10 ng/ml TGF-β1),姜黄素+TGF-β1处理组(无血清RPMI1640培养基+5、7.5、10μmol/L姜黄素+10 ng/ml TGF-β1)。处理24 h后,采用侵袭小室试验观察细胞的侵袭能力;处理不同时间后,采用Western blot法检测细胞MMP-9、p-Smad2、p-ERK1/2以及p-p38的表达,明胶酶谱法检测各组细胞上清液中MMP-9的活性变化;以ERK特异性抑制剂PD98059、p38特异性抑制剂SB202580、姜黄素和/或TGF-β1处理细胞48 h,采用Western blot和明胶酶谱法检测MMP-9的表达。结果低浓度姜黄素(≤10μmol/L)对MDA-MB-231细胞无明显的细胞毒性作用;姜黄素呈剂量依赖性明显减少了TGF-β1诱导的细胞穿膜数量(P<0.001);姜黄素可显著抑制TGF-β1诱导的MDA-MB-231细胞MMP-9、p-Smad2、p-ERK1/2及p-p38蛋白的表达,且呈浓度、时间依赖性(P<0.05);姜黄素随浓度的增加,对TGF-β1诱导的MDA-MB-231细胞MMP-9活性的抑制作用明显增强(P<0.05);PD98059抑制MMP-9蛋白表达及活性的作用与姜黄素相似,而SB202580对MMP-9无明显影响。结论姜黄素可能通过TGF-β/Smad、TGF-β/ERK信号通路下调TGF-β1诱导的MMP-9的表达及其活性,从而抑制肿瘤的侵袭能力。     

以Tau蛋白为靶点的抗阿尔茨海默症药物研发进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)是一种神经退行性疾病,主要发病特征为学习记忆下降和认知损伤.关于其发病机制主要有神经递质失调假说、β淀粉样蛋白假说、Tau蛋白假说以及慢性炎症假说等.目前,尚未有药物可以阻止和逆转AD的病情,本文主要综述了Tau蛋白假说的临床药物研发现状,为进一步研究开发靶向...     

基于线粒体自噬治疗阿尔茨海默症的药物及机制研究进展

线粒体自噬是选择性清除细胞内严重受损或过剩线粒体的过程，是细胞内线粒体质量和数量控制的重要途径。线粒体作为真核细胞的“能量工厂”,其功能损伤在阿尔兹海默症(AD)的发病机制中发挥重要作用。根据研究发现，异常的线粒体自噬在AD受损神经元中出现，这表明线粒体自噬异常可能是AD的发病机制之一。而线粒体自噬作为线粒体正常生理活动之一，自噬途径受损导致的自噬功能发生异常会加速AD发生。故将从线粒体自噬角度出发，对线粒体自噬、其在AD中的作用机制和线粒体自噬对AD的药理调节方面进行综述，旨在发现线粒体自噬在AD中参与的重要作用，为治疗AD提供理论依据和潜在方向。     

阿尔茨海默病中Tau蛋白聚集抑制剂的研究进展

近年来,以Tau蛋白作为阿尔茨海默病靶点的药物研究受到越来越多的关注。纵观国内外发展状况,基于Tau蛋白磷酸化酶的药物研发居多,部分已进入临床阶段,而关于直接抑制Tau聚集的药物研究尚处于起步阶段。从药物化学的角度,综述了目前关于小分子化合物能够有效抑制Tau蛋白异常聚集的研究进展,系统考察了这些小分子化合物的结构特征,并对其结构和功能的关系作了初步的探讨。     

静注人免疫球蛋白在治疗阿尔茨海默病中的应用

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是最常见的神经退行性疾病。AD已经造成了严重的社会负担,而且目前仍无有效的方法可以治疗。近年来,使用静注人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIg)治疗AD被认为是一种有潜力的疗法。本文对AD、Aβ级联假说、IVIg治疗AD的作用机制以及临床试验等作一综述,并对未来IVIg治疗AD的研究进行了展望。     

五味子酯乙对肺癌耐紫杉醇A549/Tax细胞的多药耐药逆转作用及机制

目的:研究探讨五味子酯乙对肺癌耐紫杉醇A549/Tax细胞的肿瘤多药耐药(MDR)逆转作用及机制。方法:MTT法检测分析五味子酯乙单独或联用阿霉素、紫杉醇对耐药A549/Tax细胞及其亲本敏感A549细胞的细胞毒性及MDR逆转作用,阿霉素蓄积实验和Pgp-GloTMAssay Systems分析检测五味子酯乙对P糖蛋白(P-gp)外排功能及P-gp ATPase活性的影响,Westen blot检测分析A549/Tax细胞中P-gp和β-actin的蛋白水平。结果:五味子酯乙(1.0、2.5、5.0μmol/L)剂量依赖性提高紫杉醇和阿霉素对P-gp过表达的A549/Tax细胞的抗增殖活性,激活P-gp ATPase活性并底物竞争性的抑制P-gp的药物外排转运功能,下调P-gp的过表达。结论:五味子酯乙通过底物竞争性抑制P-gp的药物外排功能和下调其蛋白水平有望在临床中克服P-gp过表达介导的MDR。