R-(+)-α-硫辛酸的合成工艺

以6,8-二氯辛酸为原料,S-(-)-α-苯乙胺为拆分剂进行拆分反应得到R-(+)-6,8-二氯辛酸;经酯化制得R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯;后经硫化水解一步合成R-(+)-α-硫辛酸。考察了投料比、溶剂、催化剂、温度等条件对产物收率、比旋光度的影响。结果表明:拆分反应较佳条件为n[S-(-)-α-苯乙胺]∶n(6,8-二氯辛酸)=0.45∶1,溶剂为乙酸乙酯;酯化反应较佳条件为催化剂为对甲苯磺酸,反应时间7 h;硫化反应较佳条件为温度为65℃;相转移催化剂用量0.4 g,总收率为44.3%。通过红外光谱、比旋光度、核磁共振等对产物和中间产物进行了表征。     

D-酒石酸拆分外消旋α-苯乙胺工艺研究

以D-酒石酸为拆分试剂,采用程序降温结晶法,对外消旋α-苯乙胺的拆分工艺进行了探究。通过对结晶的工艺、溶剂、温度等条件的优化试验,确定了外消旋α-苯乙胺的最佳拆分工艺,其中(R)-(+)-α-苯乙铵.D-酒石酸盐晶体收率高达95.0%,水解、精馏得(R)-(+)-α-苯乙胺,收率86.5%,ee值为93.0%,[α]2D0+38.3°。同时,开发了一种在四氢呋喃溶液中硫酸酸化D-酒石酸钠回收D-酒石酸的新方法,D-酒石酸的回收率93.0%。其拆分工艺简单,生产成本低,具有良好的工业应用价值。     

α-苯乙胺拆分研究

本文采用不溶于水的L-谷氨酸作为拆分剂,在混合溶剂中对消旋α-苯乙胺进行拆分,拆分剂L-谷氨酸可以直接酸化高收率的回收.较好的反应条件是:拆分剂的用量1.05 mol,甲苯用量190 g,稀硫酸浓度15％.S-(-)-α-苯乙胺收率89％,比旋光度:-39.4°;回收混合a-苯乙胺收率92.5％;回收拆分剂收率95.9...     

(1S,5R,6R,7R)-6-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮的合成

(1S,5R,6R,7R)-6-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮(Ⅵ)是制备前列腺素的关键中间体。为了简化工艺条件,降低生产成本,以环戊二烯和二氯乙酰氯为原料,经环加成、还原和Baeyer-Villiger氧化3步反应制得2-氧杂双环[3.3.0]辛-6-烯-3-酮(Ⅳ),收率83.9%;经光学拆分后,与多聚甲醛经区域选择性Prins反应、粗产品不经分离,直接水解合成了Ⅵ,总收率22.0%。讨论了拆分剂、结晶溶剂对拆分Ⅳ的作用,确定了以R-(+)-苯乙胺为拆分剂,乙酸乙酯为结晶溶剂来拆分Ⅳ,拆分收率34.3%,[α]D20=-104.0°(c=1.0,MeOH),熔点:42~46℃。对Prins反应后水解产物的后处理工艺进行了优化,用氯仿重结晶代替柱分离来精制产品,收率76.5%,[α]D20=-45.0°(c=1.0,MeOH),熔点:117~119℃。目标产物用IR、MS、1HNMR进行了表征。     

消旋正丁基苯酞拆分方法的改进

对消旋正丁基苯酞的化学拆分方法进行了改进,提高了终产物的光学纯度和总收率。方法如下:先将消旋正丁基苯酞在氢氧化钠水溶液中开环、酸化,再与拆分试剂——左旋α-苯乙胺反应得到2个非对映异构体胺盐的混合物,然后用丙酮和左旋α-苯乙胺的混合溶液重结晶,得到左旋正丁基苯酞的左旋α-苯乙胺盐,酸性条件下将其解离并环合,减压蒸馏得到左旋正丁基苯酞,并通过对比实验确定了最优化的工艺条件。改进后的拆分方法有效抑制了左旋正丁基苯酞的左旋α-苯乙胺盐在重结晶过程中的热分解,提高了产物左旋正丁基苯酞的光学纯度(99%ee)和总收率(25%)。     

(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的合成及表征

以硫代乙酸、甲基丙烯酸为原料,经过缩合、水解-酯化得到3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的消旋体,经化学拆分得到(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸。综合考察了缩合、水解-酯化、拆分过程中影响反应的因素,结果表明:硫代乙酸与甲基丙烯酸摩尔比为1.4︰1,反应时间为2 h、反应温度为93℃条件下,可以得到收率为95.6%的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸(缩合物A);控制釜温不超过20℃,将缩合物A加入11.8%的氢氧化钠水溶液中进行水解,水解完成后将下层钠盐投回釜内,然后在低温下滴加苯甲酰氯,反应进行2 h后将釜液调至酸性,产品逐渐析出,计算得水解-酯化总收率为96.7%;利用拆分剂D-(+)-N-苄基-α-苯乙胺对产品拆分,拆分收率为36.0%,综合以上三步总收率可达33.3%。其结构经核磁、质谱、红外分析确认且由X射线衍射分析结晶度非常高。     

Synthesis of R-(+)-α-lipoic acid

以6,8-二氯辛酸为原料,S-(-)-α-苯乙胺为拆分剂进行拆分反应得到R-(+)-6,8-二氯辛酸;经酯化制得R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯;后经硫化水解一步合成R-(+)-α-硫辛酸。考察了投料比、溶剂、催化剂、温度等条件对产物收率、比旋光度的影响。结果表明：拆分反应较佳条件为n[S-(-)-α-苯乙胺]∶n（6,8-二氯辛酸）=0.45∶1,溶剂为乙酸乙酯;酯化反应较佳条件为催化剂为对甲苯磺酸,反应时间7 h;硫化反应较佳条件为温度为65 ℃;相转移催化剂用量0.4 g,总收率为44.3%。通过红外光谱、比旋光度、核磁共振等对产物和中间产物进行了表征。     

光学活性N-苄基-苯乙胺的合成

以光学活性苯乙胺和苯甲醛为起始原料,用硼氢化钾还原生成的中间体亚胺物,可以合成光学活性N-苄基-苯乙胺。产品R-(+)-N-苄基-苯乙胺比旋光度[α]24D=+38.28°;S ( ) N 苄基 苯乙胺比旋光度为[α]24D=-39.75°,收率均在85%左右。     

光活性N-苄基-α-苯乙胺的合成

以光活性α-苯乙胺起始原料,以水为溶剂采用烷基化反应合成了光活性N-苄基-α-苯乙胺.产品R-( )-N-苄基-α-苯乙胺的比旋光度[a]D20= 41.3°;S-(-)-N-苄基-α-苯乙胺的比旋光度为[a]D20=-40.6°,收率约75%.     

(+)-1-苯基乙磺酸的合成

以乙基苯和溴为起始原料,光照条件下制得1-溴乙苯;与硫脲缩合得S-(1-苯乙基)异硫脲氢溴酸盐;在碱催化下分解得1-苯乙硫醇;经过氧化氢氧化、氢氧化钠成盐得(±)-1-苯基乙磺酸钠[(±)-1-PES-Na];再经D-对羟基苯甘氨酸(D-HPG)拆分及分离制得(+)-1-苯基乙磺酸[(+)-1-PES]。(±)-1-PES-Na的合成总收率为29.6%;拆分收率为69.6%[以(+)-PES理论量计]。结构经IR、1H NMR确证。     

一步法合成(R)-α-硫辛酸

为提高(R)-α-硫辛酸(Ⅱ)合成收率,降低生产成本,以R体α-甲基苄胺拆分6,8-二氯辛酸得到的(R)-6,8-二氯辛酸(Ⅰ)为原料,在水相中采用一步法合成Ⅱ。讨论了摩尔比、反应温度、滴加时间等诸因素对产物收率及比旋光度的影响,获得了较优合成条件:拆分反应中,n(6,8-二氯辛酸)∶n〔(R)-α-甲基苄胺〕=1∶0.48,反应温度35℃,盐酸酸化;取代反应中,n(Ⅰ)∶n(二硫化钠)=1∶1.2,反应温度75℃,滴加时间3.0 h。在该优化条件下,Ⅱ的总收率为30.0%,并在该条件下,将6,8-二氯辛酸投料量扩大至600 g,Ⅰ投料量扩大至222.0 g,所得Ⅱ平均总收率可达34.3%。     

(1R, 2R)-反式环己烷二甲酸的合成工艺

以六氢苯酐为原料,采用顺反异构化反应合成反式-1,2-环己烷二甲酸;然后,选用较为廉价的R-(+)-α-甲基苄胺(R-PEA)作为拆分剂,通过手性拆分、酸化合成(1R,2R)-反式环己烷二甲酸。探讨了催化剂种类、反应温度和反应时间对产品顺反式比例的影响;同时考察了溶剂种类和用量对手性拆分效果的影响。反式-1,2-环己烷二甲酸的最优合成工艺条件为:硫酸为催化剂,反应温度120℃以上,反应时间12 h左右,在该反应条件下产品收率为80%;采用1HNMR测定了产物中反式质量分数为99.3%;最佳手性拆分条件为:甲醇作溶剂,n(反式-1,2-环己烷二甲酸)∶n(R-PEA)=1∶1,每10 g反式-1,2-环己烷二甲酸加入30 mL甲醇,在该反应条件下(1R,2R)-反式环己烷二甲酸·(R)-PEA盐的收率可达38%;经过酸化后得到(1R,2R)-反式环己烷二甲酸,酸化收率为85%;采用手性柱HPLC测定了目标产物的光学纯度(ee值)为98.48%。     

(±)-顺-1,2-环氧丙基磷酸(±)苯乙胺母液处理的工艺改进

按所设计的工艺路线 ,通过实验筛选确定了Glamkowski法化学合成磷霉素钠过程中产生的 (± ) 顺 1,2 环氧丙基磷酸 (± )苯乙胺母液处理工艺的改进方法 ,回收了母液中的 (± ) 顺 1,2 环氧丙基磷酸 (± )苯乙胺 ,减少了污染物的排放量 ,此改进工艺应用于生产中达到了预期的效果     

生物法拆分α-苯乙醇

从土壤中筛选出一株能高效选择性氧化(S)-(-)-1-苯乙醇的菌株JX13,初步鉴定为草酸杆菌(Oxalobacteraceae sp.)。将其用于不对称氧化拆分消旋α-苯乙醇的反应。研究表明,菌株Oxalobacteraceae sp.JX13适合的催化拆分条件为:碳源、氮源分别为糊精和蛋白胨,发酵72 h,α-苯乙醇质量浓度为4 g/L,反应体系初始pH=6,30℃反应72 h。在此条件下,(S)-(-)-1-苯乙醇的转化率为98.63%,(R)-(+)-1-苯乙醇对映体过量值ee=98.01%。     

(3aR,4S,5R,6aS)-5-羟基-4-(羟甲基)六氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮的合成

以环戊二烯和二氯乙酰氯为原料,经环加成和Baeyer-Villiger氧化制得3,3-二氯-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮(4),收率65.3%.然后经光学活性苯乙胺(PEA)拆分后,与多聚甲醛经Prins反应、粗产品不经分离,直接水解得(3aR,4S,5R,6aS)-3,3-二氯-5-羟基-4-(羟甲基)六氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮(6),收率26.4%.最后用锌粉还原得(3aR,4S,5R,6aS)-5-羟基-4-(羟甲基)六氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮(2),收率96.4%.     

(R)-(+)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的消旋

为提高抗抑郁药度洛西汀合成收率,降低生产成本,研究了中间体拆分副产物(R)-(+)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺在不同有机羧酸溶剂、反应温度、反应时间、共溶剂剂量下的消旋化反应。实验表明,以乙酸作溶剂,温度90℃,x(水杨醛)=0.1作共溶剂,反应8 h,最后消旋率达到100%,收率为70%。在同样实验条件下将反应投料量扩大至200 g,平均消旋率达99.2%,平均收率达90.8%,所得消旋体可以重新用于光学拆分及合成产物度洛西汀。     

左磷右胺盐母液黏度测定与关联

在液体混合物黏度理论的基础上,选取适宜的黏度方程,通过对左磷右胺盐[(±)2顺21,22环氧丙基磷酸(±)苯乙胺]母液组分分析和黏度测定,关联得到了左磷右胺盐(左盐)母液和水、乙醇的黏度理论计算公式,并将所得黏度的计算结果和实验结果进行比较,结果表明:该黏度理论计算公式与含少量水的体系实验测定关联结果较好,对含水量较多...     

固定化细胞酶法拆分DL-精氨酸

以DL-精氨酸为原料,用固定化细胞酶法拆分DL-精氨酸,并对拆分条件进行了研究。结果表明:最适反应温度55℃,最适pH=6.0,c(DL-精氨酸)=0.3 mol/L,ρ(菌体)=30 g/L,拆分反应10 h,拆分率达98%以上。连续反应10批次,固定化细胞仍保留最高酶活力的75%。产物经分离纯化,D-精氨酸收率达84.0%,[α]2D5=-27.4°〔ρ(D-精氨酸)=20 g/L,5 mol/L盐酸〕。     

新型直链淀粉手性固定相反相拆分烯唑醇对映体

[目的]采用新型直链淀粉-三(5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯)涂敷型手性固定相在反相色谱条件下拆分烯唑醇对映体.[方法]利用高效液相色谱-手性固定相法考察流动相组成及温度对手性拆分的影响,对烯唑醇对映体进行了旋光测定.[结果]烯唑醇在直链淀粉-三(5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯)手性固定相上为(-)-对映体先出峰;烯唑醇对映体在所考察的流动相组成(乙腈含量100％～30％)及温度(5～45℃)范围内均未能达到基线分离.[结论](-)-(R)-烯唑醇先于其对映体被洗脱;实验烯唑醇对映体分离的最佳流动相配比为乙腈-水(体积比30∶70),最佳分离温度为25℃;基于线性Van't Hoff曲线的热力学参数证明对映体的分离受焓影响.     

(R)-(-)-α-异丙基-4-氯苯乙酸二乙胺盐的消旋利用

研究了(R)-(-)-α-异丙基-4-氯苯乙酸二乙胺盐的消旋利用工艺,不需要溶剂和添加碱或酸,直接回流反应5 h可消旋化得到(±)-α-异丙基-4-氯苯乙酸,其质量分数大于98%,比旋光度[α]20D=0。该消旋产物经过拆分得到(S)-(+)-α-异丙基-4-氯苯乙酸,完全适用于S-氰戊菊酯的合成。