在CPCU上自动化合成18FMISO

通过调节参数，在CPCU上实现了18FMISO的自动化合成，合成时间约为55 min，放化产率46.2%（EOS），放化纯度 >99%。在原有的18FDG专用型合成模块上实现其他亲核氟代药物的自动化合成，必将推动国内18F标记药物的研究。     

O-(2-[18F]氟乙基)-5-羟基-L-色氨酸(5-18FEHTP)的合成动物体内分布及MicroPET显像

通过对现有CTI公司计算机控制的化学合成模块(CPCU) 进行改造,首次合成了L-5-羟基色氨酸类似物(5-18FEHTP),并用高效液相(HPLC) 检测其放化纯度,所得的产品用于昆明小鼠的S180肉瘤模型显像。结果显示,采用改进方法合成5-18FEHTP的总时间是45min,纯化时间是20min,放化收率为12-16%(n=15),产品的放化纯度大于98%。MicroPET显像结果表明,5-18FEHTP在S180肉瘤浓集程度明显高于周围其它组织。以上结果提示利用CPCU半自动合成5-18FEHTP,方法简便、稳定、产品纯度较高。动物生物分布和显像结果表明5-18FEHTP可能成为一种新的PET显像剂。     

2-18F-A-85380 的制备与 MicroPET 显像

通过对现有 CTI 公司计算机控制化学合成模块 (CPCU) 进行改造,合成了神经型烟碱乙酰胆碱受体 (nAChRs)显像剂2-18F-A-85380 ,并用高效液相色谱 (HPLC) 检测了其放化纯度及比活度,所得的产品用于正常大鼠头部MicroPET 显像.结果显示,采用改进方法合成 2-18F-A-85380 的总时间为 45 min,放化收率为 50%±5%(n＝6),产品的放化纯度＞99%,比活度为0.35±0.02 PBq/g.MicroPET 显像结果表明,2-18F-A-85380 在富含α4β2 亚型 nAChRs 受体的丘脑中浓集程度明显高于周围其它组织.以上结果提示,利用 CPCU 半自动合成 2-18F-A-85380,方法简便、稳定,产品的比活度较高;动物实验结果表明2-18F-A-85380已基本满足临床显像剂的要求.     

国产模块酸水解全自动化合成~(18)F-FDG

FDG 18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)合成模块一般仅能采用一种工艺进行生产,改变工艺条件会对产品质量造成影响,本文旨在解决此问题,同时优化生产工艺。本研究对国产碱水解FDG合成模块进行改进,省去自动加碱装置及在柱水解部件。通过研究亲核反应时间、盐酸量、水解时间及残留溶剂等影响因素,寻求酸水解合成18F-FDG最优化的合成工艺。从淋洗18F-离子至终产品18F-FDG的总合成时间为27 min,合成效率为60.27%±2.29%(n=37,未校正效率),产品放化纯度大于98%,产量(29.15±3.09)GBq(n=37)。改进的合成工艺实现了自动化、稳定合成18F-FDG,产品满足临床需求,实现了两种不同工艺在同一模块上制备18F-FDG。     

18F标记氟甲基胆碱的半自动合成及其生物分布

利用^18F—FDG化学合成模块（CPCU）改装的半自动化多用氟标药物仪合成了氟甲基胆碱（^18F—FCH）,并进行了放射化学纯度测定、稳定性分析、生物分布、荷瘤小鼠显像以及安全性检验。利用半自动装置合成只需要55min,产率稳定,产品的放射化学纯度大于99％,体外稳定性良好。^18F-FCH的正常小鼠体内分布与文献报道的^11-CCholine相似,毒性较小。荷瘤小鼠显像结果表明,^18F—FCH可选择性地浓集于肿瘤细胞,是较好的肿瘤显像剂。     

半自动化合成N-琥珀酰亚胺-4-18F-氟苯甲酸酯

通过对现有半自动化学合成模块（CPCU）的改造,以乙基-4-三甲胺苯甲酸酯-三氟磺酸盐为反应前体合成用于标记蛋白质、抗体及多肽等牛物分子的辅助基团N-琥珀酰亚胺-4-18F-氟苯甲酸酯（18F-SFB）,产物用高效液市H色谱（HPLC）进行检测。合成过程在80min内完成,校正后得到中间产物18F-FBA,产率为80％±5％（n=8）,而终产品18F-SFB总衰变校正后的放化收率为40％±5％（n=20）,放化纯度≥99％。利用CPCU半自动化合成18F-SFB,方法简便,产率稳定。该法为将来多肽等生物分子的,SF标记提供了依据。     

PET肿瘤显像剂~(18)F-氟乙基胆碱的自动化合成

18F-氟乙基胆碱(18F-FECH)是反映胆碱代谢的PET肿瘤显像剂,在肿瘤特别是脑肿瘤诊断中显示出良好的应用前景。为了方便临床应用,本工作利用PET-MF-2V-IT-I型18F多功能合成模块,自动化合成18F-FECH。首先18F-与1,2-乙二醇二对甲苯磺酸酯在90℃下发生亲核取代反应,产物未经纯化即与N,N-二甲基乙醇胺在100℃下发生烷基化反应,此后经过C18柱和CM柱进行分离纯化,得到目标产物。整个过程需时约40 min,最终产品放化收率30%(未经时间校正),放化纯度≥99%,室温下可稳定放置6 h。本方法简便易行,合成时间短,收率较高,产品稳定性好,且其它各项指标均符合规定,为临床常规应用提供了保证。     

在柱水解法自动化合成18F-氟代乙酸盐

采用 TRACERlab FXF-N 自动化合成仪,以溴代乙酸苄酯为前体,经亲核氟化、在柱水解两步反应及Sep-Pak小柱分离纯化制备18F-FAC注射液.总合成时间＜20 min,未校正放化产率达60%,放化纯度＞95%.在柱水解法适于商售2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)全自动化合成模块自动化合成18BF-FAC.     

简便、快速自动化合成肿瘤显像剂18F-氟代乙酸盐和1-H-1-(3-18F-2-羟基丙基)-2-18F-硝基咪唑

用"一锅法"和TRACERlab FXF-N自动化合成仪系统合成了18F-氟代乙酸盐(18F-FAC)和1-H-1-(3-18F-2-羟基丙基)-2-硝基咪唑(18F-FMISO).以溴代乙酸苄酯为前体,在同一反应瓶中经亲核氟化、NaOH水解两步反应及Sep Pak小柱分离纯化制备了18F-FAC注射液,总合成时间小于40 min,未经校正的放化产率和放化纯度分别大于45%和99%.以1-(2'-硝基-1'-咪唑基)-2-O-四氢吡喃基-3-O-甲苯磺酰基丙二醇为原料,用类似方法制备了18F-FMISO注射液,总合成时间小于40min,未经校正的放化产率和放化纯度分别大于40%和95%.采用"一锅法"自动化合成18F-FAC和18F-FMISO注射液,操作简便,该工艺可用制备2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)的全自动化合成模块来制备18F-FAC和18F-FMISO注射液.     

11C/18F-乙酸盐在CFN-MPS200上的自动合成

采用CFN-MPS200多功能合成模块分别进行11C-乙酸盐(11C-Acetate)和18F-乙酸盐(18F-Acatate)合成,并用TLC法和HPLC法进行质量分析。将11CO2释放到1.0 mol/L甲基溴化镁的四氢呋喃溶液中,2 min后用1 mol/L盐酸水解,反应液经ON Guard-Ag、ON Guard-H柱纯化后,再经PS-OH柱吸附,用生理盐水淋洗,最后由CM柱纯化并经无菌滤膜过滤得到11C-乙酸盐;合成时间约为10 min,不校正放化合成产率(53.5±5)%(n=6)。18F-与溴代乙酸苄酯发生取代反应,经C-18柱吸附去除杂质后洗脱,碱水解后经IC-H、PS-2、氧化铝柱纯化后通过无菌滤膜得到产品18F-乙酸盐;合成时间为40 min,不校正放化合成产率(20.2±5)%(n=5)。分别对两类化合物进行TLC和HPLC分析,以95%乙腈水溶液(V∶V)为TLC的展开剂,比移值Rf分别为0.31 min与0.60 min,放化纯度大于99%;HPLC进样质控,紫外检测器和放射性检测器的出峰时间均在2.3~2.4 min之间,化学纯度和放化纯度大于99%。11C-乙酸盐和18F-乙酸盐的合成均由CFN-MPS200多功能合成模块自动合成,过程简单,合成产率稳定,放化纯度和化学纯度高,可以满足临床使用。     

Full Automated Synthesis of18F-FDOPA and Preliminary PET/CT Imaging

¹⁸F-fluoro-L-dihydroxyphenylalanine (¹⁸F-FDOPA) as a dopamine neurotransmitter imaging agent has been widely used for diagnosis and therapy evaluation of Parkinson's disease, brain tumors and neuroendocrine diseases with positron emission tomography (PET) imaging in clinical setting and research. To meet the increasing clinical demand in oncology and neurology, a routine protocol for the automated synthesis of¹⁸F-FDOPA with a disposable cassette system on an imported multifunctional synthesizer was studied and discussed.¹⁸F-FDOPA was automatically synthesized via a multiple-step reaction, including fluorination, reduction, iodization alkylation and hydrolysis, following purification by using a semi-preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) system which was built in the multifunctional synthesizer. After HPLC purification, the purified¹⁸F-FDOPA solution was collected and passed through a sterilizing filter into a collection bottle. The final¹⁸F-FDOPA injection was obtained for quality control (QC) determination. The QC indexes of the final products were detected： the injection was colorless and transparent, pH value was at 4 to 5.5, radiochemical purity >98%, radionuclide purity >99%, specific activity >1.9 GBq/μmol, K_2.2.2 content <50 mg/L, methanol content <0.01%, alcohol content <0.01%, dichloromethane content <0.01 mg/L, dimethylformamide content <15 mg/L, bacterial endotoxin test <0.100 EU/mL, sterility test 0 cfu/mL,and abnormal toxicity test was negative. PET/CT imaging of rats was performed by intravenous injection of¹⁸F-FDOPA half an hour after the intraperitoneal injection of carbidopa, PET/CT scan was performed after 100 min post-injection. The imaging of¹⁸F-FDOPA showed symmetry high uptake in the bilateral striatum of normal rats. The decay-corrected radiochemical yield of¹⁸F-FDOPA from the¹⁸F-fluoride was (63.1±3.8)% (n=10) at the end of synthesis (EOS), the radiochemical purity was no less than 98%, and the total radiosynthesis time was within 80 min. The quality control results demonstrated that the quality indexes of the final injection solution met the relevant requirements of radiopharmaceutlcals, which were well-suited for clinical application. An efficient and high reproducible automatic method for the radiosynthesis of¹⁸F-FDOPA with high radiochemical yields and good radiochemical purity is obtained and performed via a multi-step reaction on the multifunctional synthesizer.¹⁸F-FDOPA can be used for animal and human PET imaging.     

18F-硝基咪唑的放化稳定性

研究了乏氧显像剂¹⁸F-硝基咪唑（¹⁸F-FMISO）的全自动化合成方法,分析了影响¹⁸F-FMISO放化稳定性的因素。采用回旋加速器生产出来的¹⁸F^-,传输到住友CFN-MPS200合成装置中,经QMA柱捕获后淋洗到反应管,两次干燥除去水分,再与乙腈溶解的10 mg 1-（2’-硝基-1’-咪唑基）-2-氧-四氢呋喃基-3-氧-甲苯磺酰基-丙二醇（NITTP）进行亲核取代反应。反应液用盐酸水解后加缓冲溶液中和,进入制备型高效液相进行分离。流动相采用φ=15%的乙腈水溶液,流速3 mL/min,保留时间11 min。用旋转蒸发仪脱除溶剂,再用生理盐水溶解加入稳定剂得到18F-FMISO注射液。考察了不同活度、稳定剂、旋蒸温度对产品放化稳定性的影响,结果表明,不校正合成效率（EOS）为(45±5)%（n=20）,合成时间50 min,在抗坏血酸钠做为稳定剂的情况下,6 h后产品的放化纯度为95%;而抗坏血酸和乙醇不能在50 ℃以上作为稳定剂。¹⁸F-FMISO可以用CFN-MPS200合成模块全自动化合成,产品收率较高,工艺稳定,¹⁸F-FMISO在弱碱溶液中稳定性好,为肿瘤的乏氧显像提供了临床便利。     

18F-标记的前列腺特异性膜抗原JK-PSMA-7的制备及初步PET/CT显像

为合成一种新型¹⁸F^-标记的前列腺特异性膜抗原¹⁸F-JK-PSMA-7,经亲核取代、酸水解、高效液相色谱分离、固相萃取等4步合成¹⁸F-JK-PSMA-7,并测定其质量和体外稳定性,计算其脂水分配系数,通过动物实验评价其生物安全性和生物分布特性,同时对1例健康志愿者和3例前列腺癌患者行PET/CT显像。结果表明,¹⁸F-JK-PSMA-7的合成时间为45 min,合成产率为(31.0±2.5)%(未衰减校正,n=3),放化纯度>99%,体外稳定性良好,常温放置3个半衰期放化纯度仍>95%,脂水分配系数logP=-3.56±0.13,其他质控结果满足临床要求。生物分布实验显示其在体内稳定性较好,在所测时间点肌肉和骨骼几乎无摄取,药物在膀胱内的摄取较高,证明其经泌尿系统代谢。对1例健康志愿者和3例前列腺癌患者行PET/CT显像发现：1例健康志愿者主要在唾液腺、泪腺、下颌下腺、肝脏、脾脏和肠道、膀胱等器官有生理性高放射性摄取,3例前列腺癌患者前列腺病灶和转移灶都有浓聚,...     

新型Aβ斑块显像剂18F-W372

合成诊断阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的Aβ斑块显像剂：7-甲氧基-2(6-［¹⁸F］-氟-吡啶-3-基)咪唑［2,1-β］-8-吡啶噻唑（¹⁸F-W372）,不校正合成效率为（25.3±7.1）%（n=6）,产品放化纯大于99.5%,比活度为659~721PBq/mol。 ^{18F-W372小鼠体内分布实验显示,初始5min脑摄取为（4.36±1.44）%ID/g,清除较快,30min为（0.54±0.16）%ID/g,摄取比达到8,具有良好的生物学性能。急性毒性实验表明该药物安全可靠。在体试验显示药物注射40min,AD患者平均皮层/小脑吸收显著高于健康老年对照组。18F-W372是一种潜在的脑内Aβ淀粉显像剂。}     

氟［18F］比他班自动化合成及初步临床应用

氟［¹⁸F］比他班（¹⁸F-florbetaben）是美国FDA于2014年批准上市的β-淀粉样蛋白显像剂,主要用于诊断阿尔茨海默病（AD）或其他认知障碍疾病。本研究使用改良后的国产氟多功能模块,建立¹⁸F-florbetaben自动化生产工艺,并针对其临床应用效果进行初步验证。结果显示,¹⁸F-florbetaben自动化合成耗时38 min,不校正合成效率为（45.0±2.3）%（n=6）,放化纯度大于95%,其临床PET显像效果理想。结果表明,国产氟多功能模块可实现¹⁸F-florbetaben的自动化生产,且工艺可靠,合成时间短。本文研究成果有助于推动该显像剂的国内临床使用。     

18F-FDG放射化学纯度分析方法的建立及方法不确定度的评定

建立了¹⁸F-FDG放射化学纯度的分析方法。以丙酮-水（体积比为50∶20）为展开剂,用2%KAlSO₄溶液处理的Whatman No.1纸为固定相, ¹⁸F^-的R_f＝0,¹⁸F-FDG的R_f＝0.78,方法的相对标准偏差小于1%。本方法简便、快速,适用于¹⁸F-FDG注射液的放射化学纯度分析。对放射化学纯度分析方法的不确定度进行了初步评定,本方法的扩展不确定度u＝0.199 1,u由合成不确定度u_c＝0.095 00及包含因子k＝2.096而得。     

Preparation and Biological Evaluation of Novel 18F-labeled Phosphonuim Cation for Myocardial Perfusion Imaging with PET

In order to develop new PET myocardial perfusion imaging agent, a novel¹⁸F labeled phosphonium cation: (3-(［¹⁸F］fluoromethyl)benzyl) tris (2, 6-dimethoxyphenyl) phosphonium salt, ¹⁸F-2, had been designed and prepared. Biological evaluation of¹⁸F-2 had been performed in Kunming normal mice.¹⁸F-2 was obtained by a simple one-pot method and the radiochemical yield was (31±3)%. The total radio-synthesis time was less than 60 min and the radiochemical purity of final radiotracer was more than 95%. The biodistribution of¹⁸F-2 displayed a high heart uptake and good retention. The heart uptake of¹⁸F-2 at 5 and 60 min post-injection were (53.88±7.45)%ID/g and (23.93±3.28)%ID/g, respectively.¹⁸F-2 exhibited low radio-accumulation in non-target tissues and rapid clearance in liver, lung and blood. The heart to liver, heart to lungs and heart to blood ratio values were 3.99, 3.80 and 9.17, respectively. The results indicated that¹⁸F-2 could be as a promising myocardial perfusion imaging agent for PET imaging.     

Aβ显像剂18F-AV45的自动化合成及临床验证

使用进口氟多功能合成模块TRACERlab FX2 N合成器自动化合成β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein, Aβ）正电子显像剂¹⁸F-AV45,并进行临床验证。在TRACERlab FX2 N合成器上,以AV105为前体,与18F-发生亲核反应后,依次经酸水解及碱中和,经过高效液相色谱法（high performance liquid chromatography, HPLC）分离并纯化后获得¹⁸F-AV45,进行质量控制。并用制备的¹⁸F-AV45对1例阿尔兹海默病（Alzheimer disease, AD）患者及1例健康对照者行¹⁸F-AV45 PET/CT扫描。结果表明,¹⁸F-AV45合成时间为80 min,不校正合成效率为（17.02±1.52）%（n=6）,产品放化纯度大于95%。临床应用显示¹⁸F-AV45在AD患者大脑皮层摄取弥漫增高,提示大脑皮层β淀粉样蛋白沉积;在健康对照者大脑皮层未见明显摄取,即大脑皮层未见β淀粉样蛋白沉积。TRACERlab FX2 N合成器自动化合成¹⁸F-AV45简便快捷,重复性好,制备出的¹⁸F-AV45产品质量符合临床要求,该合成方法可为¹⁸F-AV45模块合成提供参考。     

Preparation andBiodistribution of Myocardial Perfusion Imaging Agent 18F-TPT

⁹⁹Tc^m-sestamibi is typically used as amyocardial perfusion imaging agent for SPECT, however, the high uptake of liverand lung compromise the diagnostic accuracy. PET has higher spatial resolutionand quantitative measurement of myocardial tracer uptake. The lipophiliccationic compound, (4-[¹⁸F]fluorophenyl)triphenylphosphoniumion (¹⁸F-TPT)was synthesized as a potential positron emission tomography (PET) myocardialperfusion agent, biodistribution studies in the NH rats and Micro PET/CTimaging studies in the SD rats were performed. Total synthesis time was about 1h and the uncorrected synthesis yield was 2.5%, radiochemical purity was higherthan 99.5%, the product had good stability at room temperature. Biodistributiondata in rats showed high levels of accumulation in the heart with stableretention and rapid blood clearance, Heart-to-liver ratios at 30, 60, 90,and120 min were 33.1, 14.8, 25.7 and 17.3, respectively; Micro PET/CT imagingin the SD rat showed intense cardiac uptake and non-target tissues as liver,lung uptake were washed out quickly. The result show that ¹⁸F-TPT may have potential as amyocardial perfusion imaging agent for PET.     

肿瘤PET分子探针3-O-(2-18F-氟乙基)-L-多巴的合成及初步生物学评价

正电子类氨基酸显像剂是¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖（¹⁸F-Fluorodeoxyglucose,¹⁸F-FDG）在临床肿瘤PET显像应用中的重要补充。针对6-¹⁸F-氟-L-多巴（¹⁸F-FDOPA）前体制备及标记过程的复杂性,本研究设计合成了一种新型¹⁸F-标记的氨基酸类肿瘤PET显像剂3-O-(2-¹⁸F-氟乙基)-L-多巴（3-O-(2-¹⁸F-fluoroethyl-L-DOPA,¹⁸F-FEDOPA）,并对其内生物分布及肿瘤PET显像进行了评价。以L-多巴（L-DOPA）为原料经多步反应合成标记前体化合物-N-叔丁氧羰基-(3-O-甲苯磺酸酯乙基-4-O-叔丁氧羰基)-L-多巴甲酯,通过¹⁸F-亲核取代反应实现放射性标记,经半制备高效液相色谱纯化、盐酸水解、NaOH中和后得到¹⁸F-FEDOPA注射液。放化合成时间为90 min,放化产率（33±6）%（n=10,衰减校正）,放射性比活度为55 GBq/μmol,放化纯度>99％,4 h后测定放化纯度>95%,稳定性良好。小鼠体内生物分布表明,¹⁸F-FEDOPA主要经肾脏代谢,心脏和脑组织摄取值较低,骨骼摄取随时间无明显变化。microPET/CT显像显示,¹⁸F-FEDOPA在H22和S180肿瘤组织有明显摄取;与¹⁸F-FDG相比,¹⁸F-FEDOPA在注射60 min时肿瘤与心（或脑）的比值高。因此,¹⁸F-FEDOPA有望成为一种新型氨基酸代谢类肿瘤PET显像剂。