不同产品非洛地平缓释片药物动力学比较

目的: 比较几种国产非洛地平缓释片在体内的药物动力学和生物利用度。方法: 用高效液相色谱测定口服药物后血浆药物浓度, 以普通非洛地平片作为参照, 计算药物动力学和生物利用度。结果: 在 0.5~ 10 μg°L^-1范围内, 非洛地平血浆药物浓度与色谱峰高呈现良好线性相关。单剂量人血浆中非洛地平缓释片动力学参数在不同产品存在差别, 相对于普通制剂的生物利用度分别为 168%、177%和125%。结论: 不同产品非洛地平缓释片药物动力学和生物利用度存在差别。     

瑞巴匹特在消化性溃疡患者体内的药物动力学

目的 观察瑞巴匹特在消化性溃疡患者体内的药物动力学。方法 27 例消化性溃疡患者随机分成2组,分别单剂量口服国产或进口瑞巴匹特600mg,用高效液相色谱法测定口服后不同时间的血药浓度,模拟房室模型并计算药物动力学参数。结果 国产和进口瑞巴匹特单剂量口服后的血药浓度- 时间曲线均符合一级吸收开放二室模型,主要药动学参数C_max分别为(0.56 ±0.24)和(0.59 ±0.29)mg·L^-1,t_max为(1.75±0.92)和(1.98±1.05)h,t_1/2(β)分别为(1.86±1.38)和(1.93 ±1.45)h,AUC_0~∞为(2.48 ±1.06)和(2.62±1.35)mg·h·L-1 ,经统计学分析无明显差别(P>0.05);以进口药物为参比,国产药物相对生物利用度为94.66 %。结论 国产瑞巴匹特与进口制剂具有相同动力学特性。     

盐酸洛美沙星在感染患者的药代动力学

目的 观察感染患者体内盐酸洛美沙星的药代动力学。方法 比较口服和静脉滴注、空腹与进餐、不同剂量、单剂量和多剂量给药时的体内过程和动力学特征,体内药物浓度用高效液相色谱法测定。结果 洛美沙星在体内均表现为一级吸收二室开放模型;空愎和餐后口服洛美沙星200 mg后,显示食物可使该药物吸收过程明显延长,T_{1/2 ka}分别为0.39±0.18和0.47±0.20 h,T_max分别为1.3±0.3和1.6±0.4 h,但C_max下降不明显。单剂量空復口服洛美沙星 200, 400 和 600 mg 后,T_max分别为 9.8±2.9, 10.7±4.0 和 11.2±3.9 h, C_max分别为1.5±0.4, 2.4±0.8和3.8±0.9 mg·L^-1, AUC_0-∞与剂量呈比例增加,体内药代动力学与剂量呈线性关系;单剂量静脉滴注药物600 mg后C_max为3.1±0.9 mg·L^-1。与单剂量给药相比,400 mg, bid连续口服7d后的C_max和AUC_0-∞均显著增加,蓄积因子为1.45; 600mg,每天1次连续静脉滴注7d时AUC_0-∞比单剂量给药增加不明显,蓄积因子为1.10;其他参数变化不显著。在各种给药条件下,洛美沙星原型药物24 h尿排出率均在50%左右。结论 体内过程呈线性药代动力学。     

盐酸托烷司琼胶囊的人体药代动力学研究

目的: 研究盐酸托烷司琼胶囊的人体药代动力学。方法: 采用高效液相色谱(HPLC)-二极管阵列紫外法测定18 名健康志愿者口服剂量10 mg 盐酸托烷司琼胶囊后受试者血浆中的盐酸托烷司琼的浓度, 并应用3p97 软件对盐酸托烷司琼的血药浓度-时间数据进行拟合, 求其药代动力学参数。结果: 盐酸托烷司琼胶囊的药代动力学参数为:达峰时间(Tmax ) 2. 33±0. 43 h, 峰值浓度(Cmax ) 10. 48±2. 70 μg·L^-1, 曲线下面积(AUC0-24 h ) 111. 89±39. 86 μg·h^-1·L^-1 。结论: 盐酸托烷司琼胶囊在志愿者体内分布及消除都很快, 10 mg 单次给药安全。     

诺必擂停在大鼠和Beagle犬体内的药动学研究

目的: 研究诺必擂停在大鼠和Beagle 犬体内的药动学过程。方法: 通过口服和静注两种给药方式, 用高效液相色谱法测定血浆中诺必擂停的浓度。结果: 大鼠灌胃给予诺必擂停8 、16 和32 mg /kg 剂量后, 血药浓度达峰时间t_max 分别为20 、30 、30 min, 峰浓度C_max 分别为(300 ±171) 、(468 ±122) 、(982 ±449) ng /mL, 根据血药浓度AUC 计算出的生物利用度F 为(14.6 ±2.7) %。Beagle 犬按4 mg /kg 单剂量口服给予诺必擂停片后, t_max 为(95 ±12) min, C_max 为(436 ±88) ng /mL,生物利用度F 为(27.4 ±8.4) %。结论: 灌胃给药后诺必擂停在大鼠和Beagle 犬体内吸收较快但吸收程度较低, 该药在两种动物的药动学参数t_max 、t_{1 /2α}和t_{1 /2β}等存在明显的种属差异。     

盐酸埃他卡林对自发性高血压大鼠肾组织KATP通道基因表达的影响

目的: 从分子生物学水平探讨盐酸埃他卡林(iptakalim hydrohloride, Ipt) 对自发 性高血压大 鼠(spontaneously hypertensive rats, SHR) 肾组织 K_ATP 亚型表达的影响。方法: SHR 于第 12 周龄进入实验, 实验设 Ipt 1、3 和 9 mg°kg^-1°d^-13 个剂量组, 盐酸苯那普利(benazepril) 3 mg°kg^-1°d^-1治疗组及 SHR 空白对照组, 另设同周龄同种属正常血压大鼠(wistarKyoto rat,WKY) 为正常对照组, 灌胃给药每天 1 次,连续 12周, 观察盐酸埃他卡林对血压和肾组织 K ATP亚型表达的影响。结果: SHR肾组织SUR2、Kir6.1、Kir1.1 mRNA 表达较WKY 大鼠明显升高, 盐酸埃他卡林 1、3、9 mg°kg^-1°d^-13 个剂量组治疗后均可明显降低血压同时下调肾脏高表达的 Kir6.1、Kir1.1mRNA 水平, 而对 SUR2 表达无明显影响。结论: 盐酸埃他卡林对 SHR 降压治疗对肾脏的保护作用可能与其影响Kir6.1、Kir1.1 基因表达有关。     

脉络宁注射液酚酸类成分在大鼠体内的药代动力学研究

目的:研究脉络宁注射液中酚酸类成分在大鼠体内药代动力学规律。方法:大鼠尾静脉注射给予脉络宁注射液10mL/kg,给药前及给药后不同时间采集血样或尿样,LC-MS法测定酚酸类成分浓度,血药浓度-时间数据和尿药排泄量-时间数据用DAS软件进行动力学分析。结果:绿原酸(CGA)、1,5-二咖啡酰奎宁酸(1,5-DCQA)、3,4-二咖啡酰奎宁酸(3,4-DCQA)、3,5-二咖啡酰奎宁酸(3,5-DCQA)和咖啡酸(CA)血药浓度迅速下降达峰,消除t_1/2分别为0.649、0.334、0.479、0.486、0.330h,AUC_0-∞分别是(22.522±2.716)(CGA)、(0.353±0.062)(1,5-DCQA)、(3.620±1.246)(3,4-DCQA)、(5.287±1.627)(3,5-DCQA)和(2.257±0.360)(CA)mg·L^-1·h。CGA、1,5-DCQA、3,4-DCQA、3,5-DCQA和CA在尿中0～24h累积排泄率分别为(122.22±26.49)%、(3.30±1.26)%、(0.24±0.11)%、(1.93±0.77)%和(18.61±4.99)%,尿排泄t_1/2在1～4h。结论:脉络宁注射液中酚酸类成分在体内迅速被排泄出体外,CGA、1,5-DCQA、3,4-DCQA、3,5-DCQA和CA均可从尿排泄,但其中1,5-DCQA、3,4-DCQA、3,5-DCQA和CA尿药排泄量较少,存在其他代谢途径。     

卡培他滨在中国乳腺癌患者中的群体药代动力学研究

目的：评价卡培他滨在中国乳腺癌患者的群体药代动力学特征及可能的影响因素。方法：选取78例中国乳腺癌患者为研究对象,餐后单次口服卡培他滨片0.6 g（0.15 g/片,4片）后进行多点采集血样。以高效液相色谱-质谱联用法（HPLC-MS/MS）检测血浆中卡培他滨的血药浓度,以非线性混合效应软件及模型（NONMEM）对检测数据进行分析,建立卡培他滨群体药代动力学模型并获得其群体药代动力学参数。结果：最终建立的吸收及消除模型为一室模型,模型的清除率（CL/F）药代动力学公式为：CL/F=291×eηCL ×（CCR÷93.1）0.47。群体药代动力学参数如下：CL/F为291 L/h,表观分布容积（V/F）为556 L,吸收速率常数（Ka）为1.05 h-1。同时发现,肌酐清除率（CCR）对卡培他滨的清除有显著影响。 结论：所得模型稳定,能较好地拟合卡培他滨在中国乳腺癌患者的群体药代动力学特征,可用于临床个体化给药方案的制订。     

吉非罗齐在12名健康自愿者的药物动力学和相对生物利用度的研究

目的 比较两种国产吉非罗齐(GEM)胶囊在人体内的药物动力学和生物利用度。方法 12名男性健康自愿者随机交叉口服单剂量600 mg两种国产吉非罗齐胶囊后,用高效液相一紫外法测定血浆药物浓度。结果 血药浓度一时间曲线拟合 符合有滞后吸收时间的一级吸收一房室消除的动力学模型,试验和参比制剂的主要药物动力学参数:C_max(32.69+5.67)和(29.41+2.60) mg·L^-1;T_max(1.01+0.14)和(1.13+0.37) b, t_1/2ka0.46+0.18和(0.62+0.20) h;t_1/2ka (1.11士0.32)和(1.32+0.26) h;MRT(2.14土0.27)和(2.37+0.26) h;AUC(91.7+13.2)和(82.2+7.38) mg·h·L^-1,经t检验无显著性差异,试验制剂对参比制剂的相对生物利用度为(110+9)%。结论 两种胶 囊具有生物等效性。     

静脉注射根皮苷后在大鼠体内的药代动力学研究

目的:本实验旨在建立新的HPLC检测方法,探讨静脉注射根皮苷后的药代动力学特征,研究未经消化道处理的根皮苷在体循环中的代谢情况。方法: 实验采用18只Wistar大鼠,分5、10和20 mg/kg三个剂量进行实验,麻醉后进行颈静脉给药,4 h内持续采血,样品经高效液相色谱法进行分析。结果: 根皮苷经静脉注射后,体内AUC0-t分别为（66.4±39.1） mg·L-1·min-1、（333.1±91.2） mg·L-1·min-1和（516.4±249.3） mg·L-1·min-1,t1/2分别为（74.5±27.2） min、（62.3±21.4） min和（75.0±47.2） min,Cmax值分别为（6.4±2.4） mg/L、（24.9±6.6） mg/L和（45.0±11.2） mg/L。结论:结果表明根皮苷经静脉注射后,在体内利用率明显高于口服给药,为根皮苷的临床药用开发和利用提供参考。     

国产头孢丙烯颗粒剂人体药代动力学和生物等效性研究

目的: 建立HPLC-UV 法同时测定人血浆中的顺式和反式头孢丙烯,对国产头孢丙烯颗粒剂和胶囊剂进行人体药代动力学研究和人体相对生物等效性研究。方法: 将20 名健康志愿者分两组进行单剂量双交叉试验,剂量均为500 mg,两次试验间隔时间为7d 。血浆样品用20 %的三氯醋酸沉淀蛋白后,用乙腈和二氯甲烷的混合溶剂提取内源性杂质,离心后取上清液进样分析;色谱柱为LichrospherC8 柱(5μm,4.6 mm×30 cm),流动相为乙腈-1.5 %的乙酸水溶液(15∶85),流速:1.0 ml·min^-1,检测波长:280 nm,柱温为30 ℃,内标为头孢拉定。结果: 血浆中杂质不干扰样品的测定,标准曲线范围为0.0209~ 10.47 mg·L^-1,线性关系良好(r=0.9993),最低定量限为0.0209 mg·L^-1;参比制剂与受试制剂的达峰时间分别为1.7±0.3 h,1.8±0.2 h;达峰浓度分别为:4.45±1.25 mg·L^-1 、4.88±1.08 mg·L^-1,生物半衰期分别为1.89±0.45 h 和1.79±0.39 h,用梯形法计算所得的AUC_0-12 分别为:12.11±2.62mg·L-1·h^-1 、12.34±2.93 mg·L^-1·h^-1,头孢丙烯受试制剂的相对生物利用度为:(101.9±8.8)%。结论: 本分析方法操作简便,结果准确可靠。对C_max 、AUC_0-12经对数转换,方差分析后进行双单侧检验及90 %可信限判断,两制剂具有生物等效性。     

药物代谢创新模型：基因编辑大鼠和小肠3D类器官

药物代谢与药代动力学（drug metabolism and pharmacokinetics, DMPK）是研究药物的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）过程的科学,评估药物的DMPK特征对药物的前期开发和后期临床精准用药至关重要。药物代谢模型的创新构建促进了药物DMPK评估体系的发展和完善。本文基于我们的研究成果,总结了药物代谢创新模型的最新进展与应用,主要关注以下两个方面：（1）CRISPR/Cas9（clustered regularly interspaced short palindromic repeats-CRISPR-associated）技术创新构建药物代谢酶（包括CYP2E1,CYP3A1/2,CYP2J3/10,CYP1A2）和药物转运体（包括P-gp,OATP1B2）基因敲除（knockout, KO）大鼠模型,并应用于DMPK及其生理功能相关研究;（2）创新性将小鼠和人小肠3D类器官（organoids）应用到ABC（P-gp, BCRP, MRP2）转运蛋白的功能研究。上述药物代谢创新动物模型和类器官模型,不仅有利于评价药物代谢酶和转运体在DMPK中的作用,还有助于深入认识其在机体正常生理活动中的作用功能。     

大鼠口服尼莫地平吸收动力学性别差异研究

目的 研究大鼠ig 尼莫地平(NMD) 后体内药物动力学是否存在性别差异, 并考察合用红霉素(Ery) 后血浆中NMD 变化。 方法 雌性和雄性大鼠单独ig NMD 或与Ery 合用后, 用HPLC 法测定血浆中NMD 的浓度。 结果 大鼠ig 给药NMD(20 mg·kg^-1), 雌鼠血浆中的NMD 浓度显著高于雄鼠(P <0.05), 其AUC 值是雄鼠的4.4 倍。合用Ery后, 与单用比较, 无论是雄鼠, 还是雌鼠, 血浆中NMD 浓度显著升高, AUC 值分别提高了2.0 和1.6倍。合用Ery, NMD 的性别差异仍然存在。雌鼠的浓度仍然高于雄鼠, AUC 值是雄鼠的3.4 倍。 结论 NMD 在大鼠体内口服吸收动力学存在性别差异, 并且红霉素可以提高NMD 在血浆中的浓度。     

UPLC法测定大鼠血浆中藤黄酸葡萄糖酯及其药代动力学研究

目的: 建立测定大鼠血浆中藤黄酸葡萄糖酯浓度的UPLC方法,并探讨其在大鼠体内的药代动力学。方法: 以新藤黄酸为内标,建立大鼠血浆中藤黄酸葡萄糖酯的UPLC测定方法。采用该方法测定大鼠单剂量静脉注射2、 4 、8 mg/kg 藤黄酸葡萄糖酯后,不同时间点大鼠血浆中的藤黄酸葡萄糖酯的浓度,对其血药浓度-时间采用DAS 2.1 软件拟合,计算药动学参数。结果: 血浆中藤黄酸葡萄糖酯在 0.05～14.0 mg/L 浓度范围内线性关系良好(r=0.9999) ,定量下限为 0.05 mg/L,提取回收率均大于87%,其日内日间RSD均小于10% ,藤黄酸葡萄糖酯按2、4和 8 mg/kg 静脉给药后,在大鼠体内的t_1/2分别为(16.66±1.56)、(16.81±2.21) 和(17.88±2.05) min,AUC_0-t 分别为(12.92±13.14)、(37.3±18.58) 和 (68.22±20.91) min·mg·L^-1。结论: 所建立的UPLC方法操作简便、快速、专属性强,能满足藤黄酸葡萄糖酯在大鼠体内的药代动力学研究。     

醋氨酚在6例健康志愿者的药代动力学研究

目的 研究结合代谢模型药物醋氨酚(acetaminophen, Ace) 在健康人的药代动力学及其尿液中代谢产物的累积排泄量。方法 6 例健康志愿者空腹口服醋氨酚1.0 g 后, 定时收集唾液及24 h 尿液。采用高效液相色谱法(HPLC), 测定Ace、葡萄糖醛酸-Ace (GA) 和硫酸-Ace (SA) 含量。结果 唾液Ace t_1/2 为(2.50 ±0.29) h, CL 为(10.3 ±1.6) L ·h^-1, k 为0.28 ±0.03, AUC 为(98.9 ±16.7) μg·h·ml^-1, V_d 为(44.4 ±16.5) L; 24 h尿液中Ace、GA、SA 的含量及三者累积排泄量分别占给药量的(3.4 ±0.7) %、(37.5 ±10.2) %、(24.5 ±15.5) % 和(70.4 ±7.7) %。结论 与国外同类报道比较, Ace t_1/2延长25 %, GA 累积排泄量仅占其50 %。提示肝脏葡萄糖醛酸结合代谢能力低下可能是引起Ace t_1/2延长的主要原因之一。     

固相萃取HPLC检测生物样品中甲苯磺丁脲和代谢产物及其人体药代动力学研究

目的: 建立固相萃取高效液相色谱测定人血浆和尿液中的甲苯磺丁脲和代谢产物浓度的方法,并用于研究甲苯磺丁脲人体代谢过程。方法: 固相萃取净化和富集样品,建立高效液相色谱法测定人血清和尿中曱苯磺丁脲和代谢产物的浓度。色谱条件:色谱柱为 Waters Spherisorb 5 μm Phenyl 色谱柱(4.6 mm×250 mm),流动相为甲醇-0.02mmol·L^-1 pH 3.3乙酸钠缓冲液(28:72),流速1 ml·min^-1,检测波长:230 nm。用该方法测定10名健康志愿者单次口服500 mg曱苯磺丁脲后血清和尿液中药物及其代谢产物浓度,应用3p97计算其的药动学参数。结果: 血浆曱苯磺丁脲线性范围为2~lOOμmol·L^-1 (r=0.999),回收率为105.1%~103.9%。尿液羧基曱苯磺丁脲、4-羟基甲苯磺丁脲和甲苯磺丁脲的线性范围为 2~50 μmol·L^-1 (r=0.999)、1~50 μmol·L^-1 (r=0.999)和 1~50 μmol·L^-1 (r=0.999),回收率为 98.8%~100.1%、95.4%~103.5%和97.7%~106.6%。各样品的日内、日间精密度均矣15%。健康志愿者单次口服500 mg甲苯磺丁脲的 AUC_0-∞ 为 2644.6±472.8 μmol·h^-1·L^-1,T_max是 1.4±0.6 h,C_max是235.8±47.3 μmol·L^-1,t_1/2为 6.9±2.1 h,MR_0-24=277.5±125.6。结论: 甲苯磺丁脲及其代谢产物的固相萃取高效液相色谱法灵敏、准确,重复性好,可用于甲笨磺丁脲的体内过程研究。甲苯磺丁脲代谢产物主要经尿液排出。     

银杏内酯B 及银杏内酯提取物大鼠体内药动学比较

目的 研究银杏内酯B 、银杏内酯提取物在大鼠体内的药动学。方法 LC-MS 测定血浆中银杏内酯B 的血药浓度, 采用3p87 药动学处理软件, 计算药动学参数, C_max 、t_max 采用实测值。结果 银杏内酯B 单体、银杏内酯提取物大鼠口服后的t_1/2α分别为(0.18 ±0.09) 、(0.17 ±0.07) h;t_1/2β;分别为(2.3 ±2.0) 、(2.3 ±1.5) h;AUC_0-12 h分别为(2701 ± 655) 、(2889 ± 836)μg°L^-1°h;AUC_0-∞ 分别为(2778 ± 680) 、(2966 ±854)μg°L^-1 °h, 银杏内酯提取物中银杏内酯B 的生物利用度是单体的1.07 倍。结论 银杏内酯B单体、银杏内酯提取物大鼠口服后的药动学参数差异均无统计学意义, 银杏内酯提取物中共存成分对银杏内酯B 的大鼠体内药动学行为影响无统计学意义。     

国产双氯芬酸钠缓释栓的人体药代动力学研究

目的:研究国产双氯芬酸钠缓释栓人体内的药代动力学特征。方法:20 名健康志愿者单剂量给予100 mg 双氯芬酸钠缓释栓, 采用反相高效液相色谱法测定血浆中双氯芬酸钠的浓度。用3p87 程序计算其药代动力学参数。结果:主要药代动力学参数C_max 为1.1 ±0.3 mg·L^-1;T_max 为1.7 ±0.7 h;T_1/2(ke) 为2.4 ±0.6 h;CL 为27 ±6 L·h^-1;V_d 为74 ±25 L;AUC_0-∞为4.0 ±1.2 mg·h^-1·L^-1 。结论:双氯芬酸钠缓释栓在健康人体内的药代动力学符合单室模型特征。     

丙磺舒对头孢克罗肠道吸收的影响

目的 研究不同剂量丙磺舒联用对头孢克罗肠道吸收的影响及其可能机制。方法 (1) 药代动力学试验:头孢克罗(100 mg/kg) 对大鼠静脉给药, 分别与不同剂量丙磺舒(0 、300 、600 、900 mg/kg) 联用, HPLC 监测用药后不同时间的血药浓度, DAS 软件计算头孢克罗的药代动力学参数。(2) 肠道吸收试验:头孢克罗(30μg/mL) 分别与不同剂量丙磺舒(0 、90 、180 、270μg/mL) 联用, 对大鼠在体肠回流给药, 给药后不同时间采样,HPLC 测定灌流液中头孢克罗浓度的经时变化。结果 (1) 头孢克罗静脉给药的血药浓度-时间曲线呈二室开放模型;在试验剂量范围内, 随丙磺舒联用剂量增大, 头孢克罗的血药浓度呈剂量依赖性增高;AUC 与丙磺舒联用剂量呈正相关(r=0.997), 而Cl 、Vd 及V1 与丙磺舒联用剂量呈负相关(r=-0.837,-0.817 及-0.888)。(2) 大鼠在体肠回流实验表明, 不同剂量丙磺舒联用对头孢克罗肠道吸收影响的程度不同, 当丙磺舒联用剂量达270μg/mL 水平时, 灌流液内头孢克罗的留存率明显增高。结论 与适量丙磺舒联用,头孢克罗分布容积及血浆清除率降低, 血药浓度增高;而与大剂量丙磺舒联用则明显延缓或抑制头孢克罗的肠吸收, 使头孢克罗血药浓度降低, 该现象可能与大剂量丙磺舒抑制头孢克罗的肠道吸收有关, 其机制有待进一步阐明。