“一锅三步法”合成苯基-2-吡啶基甲醇

以2-苄基吡啶氮氧化物和三氟乙酸酐为原料,通过“一锅三步法”（串联“酰化、[3,3]σ重排和水解”反应）合成了关键药理活性中间体苯基-2-吡啶基甲醇,并对反应条件进行了优化。结果表明：当n（2-苄基吡啶氮氧化物）：n（三氟乙酸酐）=1 : 1.2、N, N-二异丙基乙胺（DIPEA）为碱、甲苯为反应溶剂,室温反应6小时,经硅胶柱层析分离即可得到苯基-2-吡啶基甲醇,收率为81.0%。产物经1H NMR,13C NMR 和HRMS进行结构表征。本文以原子经济学的理念首次实现了由2-苄基吡啶氮氧化物到苯基-2-吡啶基甲醇的直接转化。     

2-吡啶基和2-苯基吡啶衍生物的工业合成方法

简介了2-吡啶基和2-苯基吡啶衍生物的工业合成方法。     

2-吡啶基和2-苯基吡啶衍生物的工业合成方法

1．前言 吡啶衍生物,特别是联吡啶,在多种领域中是一个重要的中间体,如农药中的百草枯等。而2-（4-吡啶基）吡啶的还原化合物则有望成为脑疾患者用医药的中间体,目前世界上从事此中间体药物研究的有默克公司、Suntry公司、田边制药公司及Synaptic公司等。     

2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯的合成

以3-氨基吡啶为原料,经取代、重氮化得到2,3-二氯吡啶,再与水合肼经亲电取代制得3-氯-2-肼基吡啶。所得产品无需提纯可直接用于下一步反应。所得产物与马来酸二乙酯在氮气保护条件下,以无水乙醇为溶剂,反应得到有机中间体2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯,反应总产率为48.0%。所得产物经IR、1HNMR确定其结构。并对合成工艺进行优化,所得适宜工艺条件(以3-氯-2-肼基吡啶228.57 mmol计):在无水无氧反应体系中,回流状态下滴加马来酸二乙酯速度为10 s/滴时,回流反应1 h,产率为80.1%。     

,15-二-(五氟苯基)-10,20-二(2-吡啶基)卟啉

采用两步法合成了5,15-二-(五氟苯基)-10,20-二(2-吡啶基)自由卟啉分子,探讨了反应过程中催化剂用量、反应温度及反应时间对目标产物产率的影响。结果表明,制备中间产物双吡咯基五氟苯基甲烷时,催化剂BF3·Et2O与五氟苯甲醛的物质的量之比为1∶15,制备目标产物的反应温度为145℃,反应时间为1 h,在该条件下目标产物的产率最高达到33.6%。通过MS,IR,UV-Vis,1HNMR,19FNMR及EA测试技术对产物进行了表征,在470 nm的光激发下,该化合物最强发射峰位于711 nm,可以作为潜在的发光材料。     

配体二-(2-吡啶基)苯基膦的合成及表征

通过强碱性亲核试剂PhP2-与2-氯吡啶反应合成了配体二-(2-吡啶基)苯基膦(PhPPy2),用核磁共振氢谱对该膦配体的结构进行了表征。本合成方法使配体PhPPy2的合成产率提高到83%,且副反应少,合成的产物易分离。     

6-苯基-[1,2,4]三唑[4,3a]吡啶-3-胺的合成及工艺优化

以5-溴-2-氟吡啶为原料,经取代、成环、偶联反应,合成了医药中间体6-苯基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-胺(Ⅳ),利用1HNMR、13CNMR和高分辨质谱对其结构进行了表征。对中间体6-溴-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-胺(Ⅲ)的合成方法和反应机理进行了探讨,考察了反应时间、反应温度、反应物配比、溶剂配比、催化剂用量等对目标产物收率的影响,结果表明:化合物Ⅲ的最佳合成工艺条件为:反应温度40℃,反应时间15 min;化合物Ⅳ的最佳合成工艺条件为:溶剂配比V(水)∶V(1,4-二氧六环)=1.0∶2.0,n(Ⅲ)∶n(苯硼酸)=1.0∶1.2,n(Ⅲ)∶n[Pd(pph3)2Cl2]=1.0∶0.1,反应温度80℃。经三步反应得到化合物Ⅳ的总收率为60%。     

磷光配体3-[4-(2-吡啶基)苯基]-9-(4-氟苯基)-9H-咔唑的合成

以对溴苯胺为原料,经重氮化、Gomberg-Bachmann偶联、硼酸化反应得到4-(2-吡啶基)苯硼酸;再与对氟苯基取代的咔唑,通过四(三苯基磷)钯催化,于90℃进行Suzuki偶联合成出标题磷光配体,收率82.03%。对目标物用核磁共振氢谱和元素分析进行了表征,并测得它在二氯甲烷中的紫外吸收光谱和荧光光谱。由于受咔唑基团的影响,磷光配体最大吸收峰波长红移56 nm,且吸收的强度增加,Stokes位移154 nm,相对荧光量子效率为0.17。     

2-(4-羟基苯基)六氟异丙醇的合成

以2-(4-氨基苯基)六氟异丙醇(Ⅰ)为原料,经重氮化、水解制得2-(4-羟基苯基)六氟异丙醇(Ⅱ),产物结构经EA、IR、1HNMR和MS确认;同时,对影响反应的主要因素进行了系统考察。结果表明,在重氮化反应温度为-2～2℃、w(H2SO4)=w(NaNO2)=30%、n(H2SO4)∶n(NaNO2)∶n(Ⅰ)=4.1∶1.1∶1.0及水解反应温度110℃、w(H2SO4)=50%、n(H2SO4)/n(Ⅰ)=11.0、水解时间2 h的优化条件下,目标物的平均收率高达91%。     

1-(4-溴苯基)丙烯酮的合成

以溴苯为起始原料,经酰化、消去反应得到1-(4-溴苯基)丙烯酮,目标化合物经1HNMR、IR及GC-MS进行了表征。探讨了酰化及消去反应的最佳反应条件。结果表明,当n(3-氯丙酰氯)∶n(溴苯)∶n(三氯化铝)=1.3∶1∶1.5,反应温度0⁵℃时,酰化反应的收率为67.10%,4-(3-氯丙酰基)溴苯的质量分数为97.64%;当以醋酸钾做碱,n〔4-(3-氯丙酰基)溴苯〕∶n(醋酸钾)=1∶1.5,反应温度205℃时,酰化反应的收率为67.10%,4-(3-氯丙酰基)溴苯的质量分数为97.64%;当以醋酸钾做碱,n〔4-(3-氯丙酰基)溴苯〕∶n(醋酸钾)=1∶1.5,反应温度20²5℃时,消去反应的收率为84.9%,1-(4-溴苯基)丙烯酮的质量分数为96.51%。     

2-氯吡啶和2,6-二氯吡啶的合成

2-氯吡啶和2，6-二氯吡啶是重要的精细化工中间体，介绍了2-氯吡啶和2，6-二氯吡啶的合成技术和应用。     

一锅法合成苯基苄基甲酮

以苯乙氰和苯甲酸甲酯为起始原料,在碱性条件下,采用Claisen缩合合成中间产物苯基-1-氰基苄基甲酮,不经分离,直接在48%氢溴酸水溶液中水解脱羧得到苯基苄基甲酮,产率为92.3%.用质谱、核磁和红外等波谱鉴定了目标分子的结构.该法反应条件温和,产率高,原料易得,操作简单.     

1-(2-氯-4-吡啶基)-3-苯基脲的高效液相色谱分析

采用高效液相色谱法，以甲醇：乙酸：水(50：3：47，V／V)为流动相，采用ODS—C18色谱柱和紫外检测器，用外标法对苯异氰酸酯法合成的标题化合物进行定量分析。标准偏差0．253％，变异系数0．524％，平均回收率98．5％。     

三步法制备2-吡啶甲醇的研究

研究以2-甲基吡啶等为原料,经过氧化、酰化重排、水解反应合成2-吡啶甲醇。探讨了反应时间、反应温度、原料配比等对氧化反应过程的影响,氧化反应的最佳工艺条件是:反应时间,15h;反应温度,75℃;原料摩尔配比为n(2-甲基吡啶)∶n(冰乙酸)∶n(双氧水)=1∶4∶3,2-甲基吡啶N-氧化物的收率为88.12%。对2-甲基吡啶N-氧化物进行酰化重排和水解反应,并对最终产物进行FT IR、1 H NMR表征和HPLC检测,结果表明:最终产物为2-吡啶甲醇,纯度为98.94%。     

一锅法合成苯基四氮唑类化合物

分别用NH4Cl和ZnCl2作催化剂一锅法合成了2-(4-甲氧基苄基)-5-(4-溴苯基)-四氮唑,对产物结构通过H-NMR进行表征,并对2种催化剂的催化效果进行了比较.     

一种有效制备2-(2-羟基苯基)-2-氧乙酸乙酯的方法

以环己酮和乙醛酸乙酯为原料,首先经酸性催化的Aldol缩合得中间体2-羟基-2-(2'-氧环己基)乙酸乙酯(Ⅶ),接着Ⅶ在碘酸-二甲基亚砜(HIO3-DMSO)体系下氧化、芳构化制得2-(2-羟基苯基)-2-氧乙酸乙酯(Ⅰ)。得到的最佳工艺条件为:以三氟乙酸为催化剂,n(乙醛酸乙酯)∶n(环己酮)=1∶10时,Ⅶ的收率为65.4%;氧化、芳构化反应中,n(HIO3)/n(Ⅶ)=2.0时,产物Ⅰ的收率为60.0%;对Ⅰ的结构进行了1HNMR,13CNMR和MS表征。     

2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]苯基}丙烯酸甲酯的合成

以5－乙基－2吡啶基乙醇为起始原料,与对氟硝基苯缩合,Pd/C催化加氢,得4－[2－（5－乙基－2－吡啶基）－乙氧基]苯胺,再经重氮化和桑德迈尔反应,制得2－溴－3－{4－[2－（5－乙基－2－吡啶基）－乙氧基]苯基}丙烯酸甲酯,总收率为65．6％,最终产物经IR和NMR结构确证。     

“一锅三步法”合成2,4-二氯苯胺

[目的]筛选出2,4-二氯苯胺的最佳合成工艺条件,降低生产成本、减少环境污染。[方法]以2,4-二氯苯酚和2-氯乙酰胺为原料,在DMSO中,通过“一锅三步法”(即串联O-烷基化、Smiles重排反应、水解反应)合成了2,4-二氯苯胺,并对其合成条件和分离工艺进行优化。[结果]最优反应条件下,产品收率为68.3%,纯度为99.1%。[结论]该实验优化了2,4-二氯苯胺的合成及提纯工艺,以一种操作更简单、安全、廉价的方法合成了2,4-二氯苯胺。     

6-苄基吡咯并[3,4-b]吡啶的合成新方法

该文以2,3-二羧酸吡啶为原料,经甲酯化、还原、氯代和环合等四步反应,首次用氯代产物在弱碱碳酸钾的作用下,常温环合反应5h,以78%的产率得到6-苄基-吡咯并[3,4-b]吡啶。该工作的新颖性已为2008年5月16日由教育部科技查新工作站(L06)出具的第L06-08077号《科技查新报告》所证实。     

微波干法合成4-（3-吡啶基）-3-丁烯-2-酮的研究

以氯丙酮和三苯基膦为原料反应制得磷叶立德,在无溶剂的微波条件下,磷叶立德与3-吡啶甲醛经Wittig反应制得4-(3-吡啶基)-3-丁烯-2-酮。反应后用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,除去溶剂后得到纯净产物。反应时间为1min,产率达100%。