临床药代动力学中蓄积指数的计算方法及其评价

目的: 多次给药的蓄积一般由药动学的蓄积指数(Rac)来表达,但计算Rac有多种方法,本文对此进行分析和评价,以确定合理的方法。方法: 计算机模拟蒿乙醚真实实验的单、多次给药的血药浓度经时变化,分别采用AUC法、C_max法、C_trough法和模型法计算R_ac,采用Bootstrap抽样法评价各法的优缺点及适用条件。结果: AUC法和C_max法较C_trough法和模型法更为稳定,模型法计算值偏高。药效或毒性呈浓度依赖性者,宜用C_max法,而药效或毒性时间依赖性和体内药量依赖性时,宜用AUC法。结论: 药物蓄积与有效性和安全性均相关,R_ac计算方法需根据药物特性进行合理选择。     

高效液相色谱法测定羟甲烟胺对环孢菌素A 药物动力学参数的影响

目的 建立简单、快速、准确的高效液相色谱法(HPLC) 测定环孢菌素A(cyclosporin A, CsA) 血药浓度的方法, 研究羟甲烟胺对CsA 药物动力学参数的影响。 方法 采用HPLC 法测定18 名健康志愿者单服CsA 及同服羟甲烟胺后CsA 的血药浓度, 用3p97 分析处理数据, 比较两组药动学参数的变化。 结果 单服CsA 及同服羟甲烟胺后CsA 的C_max 和AUC_0~∞有极显著性差异(P <0.01), 而t _1/2(β)、T_max无显著性差异(P >0.05)。 结论 本实验建立的HPLC 法准确可靠, 操作简便, 适用于临床药动学研究及常规血药浓度监测。羟甲烟胺可促进CsA 的吸收, 提高CsA 的峰浓度及药时曲线下面积, 但不影响CsA 的代谢。     

临床常用尼群地平片在大鼠体内药代动力学比较研究

目的: 研究大鼠灌胃不同厂家尼群地平片后体内药代动力学的一致性。 方法: 固体灌胃给予SD雄性大鼠尼群地平 50 mg/kg,用液质联用的方法测定不同时间的血药浓度,用DAS 3.0 数据处理系统对测得的血药浓度数据进行药代动力学参数的计算。 结果: 三个原料药生产厂家的测定结果显示,晶Ⅳ型尼群地平原料药较常用晶型即晶Ⅰ型有着更好的药物吸收和相对生物利用度,为优势药物晶型;随机抽取的临床常用的16个不同厂家尼群地平产品的大鼠体内药代动力学参数结果呈现差异性,C_max、t_max、t_1/2、AUC_(0-t)四个主要参数的最大差异分别可以达到 2.5、24.4、4.5 和 1.6 倍之多。 结论: 不同厂家的尼群地平片在大鼠体内的药代动力学过程存在显著差异,化合物的晶型状态是导致差异的一个重要因素。     

应用有限采样法估算头孢克洛在健康志愿者体内暴露程度的药动学参数

目的: 应用有限采样方法(LSS)和图形化评价方法,建立1至4个时点血药浓度和时间时点的回归方程,估算头孢克洛体内暴露程度的药动学参数AUC_0-240min和C_max,为个体化用药提供依据及方法。方法: 健康受试者口服用药头孢克洛 250 mg,应用LSS法对 240 min 内血药浓度数据进行建模,并用Jackknife法验证模型,以绝对预测误差(APE)、误差均方及图形检测评价建模结果。结果: 2至4个时点的LSS法可以准确地预测头孢克洛在体内暴露程度。Jackknife法验证结果显示,AUC_{0-240 min} 用一个时点,48例数据中有23 例(47.9%)的绝对误差超过15%,采用2、3、4个时点建模预测的结果较好,48例中分别有8(16.7%)、4 (8.3%) 和0例预测结果的APE超过15%。C_max用一个时点,48例数据中有24例 (50.0%)的绝对误差超过15%。采用2、3、4个时点建模预测结果也较好,48例中分别有8 (16.7%)、7 (14.6%) 和7 (14.6%)例预测结果的APE超过15%。结论: 应用有限采样法,采用2至4个血药头孢克洛浓度即可较准确地预测AUC_{0-240 min}和C_max,从而方便地指导个体用药。     

华法林和阿司匹林联用在大鼠体内的药代动力学研究

目的: 探讨华法林和阿司匹林联用在大鼠体内非稳态和稳态条件下的药代动力学相互作用的规律,为临床合理药物联用提供依据。方法: 将大鼠随机分为3组,即华法林组(0.2 mg/kg),阿司匹林组(10 mg/kg),华法林(0.2 mg/kg)＋阿司匹林组(10 mg/kg)联用组,每组6只,给大鼠灌胃,连续 6 d,在第1天和第6天多个时间点取样,分析和比较非稳态和稳态下血药浓度时间曲线和药代动力学参数。结果: 华法林药动学用二室模型描述,阿司匹林药动学用一室模型描述。在非稳态和稳态下,阿司匹林单用和联用的血药浓度-时间曲线相似,药代动力学参数之间均无统计学差异;在非稳态下,华法林单用和联用的血药浓度-时间曲线也类似,但在稳态下,联用的血药浓度时间曲线明显高于单用时的曲线,药代动力学计算结果也表明联用时的AUC和C_max较单用时较大,且有统计意义。结论: 当华法林和阿司匹林联用达到稳态时,阿司匹林对华法林的药动学参数有影响,增大了华法林的暴露(AUC和C_max)。提示两药联用时,很可能增大患者的出血风险,临床上药物联用时应该注意。     

萘普生缓释胶囊的药代动力学和生物利用度研究

目的 通过健康受试者的双交又试验比较萘普生缓释胶囊与普通片的药物动力学和生物利用度。方法 10位健康受试者一次服用这两种制剂500mg,在稳态试验中8位受试者接受两种制剂5天,缓释胶囊500mg每天一次,普通片每天两次,每次250mg。血药浓度用HPLC方法测定。结果 一次服药试验证明该缓释胶囊血药浓度上升缓慢,浓度变化平稳,C_max为85.9μg/ml,T_peak为6.0h,而普通片的C_max为140.4μg/ml,T_peak为3.2h,两种制剂的生物利用度相当,缓释胶囊与普通片生物等效。通过8位健康受试者交叉连续服用萘普生缓释胶囊与普通片的稳态药代动力学研究表明,到第3天给药后已达到稳态,由第5天给药后的血药浓度测定数据计算其主要的稳态药代动力学参数,缓释胶囊的峰浓度(C_max)、峰谷比和波动度(DF)明显低于普通片,这些参数分别为73.1pg/ml、1.48和37.7%;而普通片的上述参数分别为100.8 ug/ml、2.51和78.2%。结论 奈普生缓释胶囊具有缓释作用,能较好维持血药治疗浓度。     

盐酸他可林在不同月龄大鼠体内的药物动力学比较

目的 研究并比较盐酸他可林(THA)在不同月龄大鼠体内的药物动力学。方法 青年大鼠和老龄大鼠分别iv和ig THA 8mg/kg后,定时采血,用反相高效液相色谱法测定血药浓度,计算机拟合房室模型,并计算药动学参数。结果 两种大鼠静注或灌胃给药后,血药浓度一时间关系符合二室模型;老龄大鼠大多数时间点的血药浓度显著高于青年大鼠;老龄大鼠静注的药动学参数T_1/2α、T_1/2β和AUC分别比青年大鼠大80%、63%和62%;而灌胃时Ti/2、Ti/zg、AUC、Cn和T,分别比青年大鼠大29%、56%、100%、68%和21%,两种动物相比有显著性或非常显著性差异(P<0.05或P<0.01)。结论 THA在老龄大鼠的吸收、分布,尤其是消除明显比青年大鼠慢。     

诺必擂停在大鼠和Beagle犬体内的药动学研究

目的: 研究诺必擂停在大鼠和Beagle 犬体内的药动学过程。方法: 通过口服和静注两种给药方式, 用高效液相色谱法测定血浆中诺必擂停的浓度。结果: 大鼠灌胃给予诺必擂停8 、16 和32 mg /kg 剂量后, 血药浓度达峰时间t_max 分别为20 、30 、30 min, 峰浓度C_max 分别为(300 ±171) 、(468 ±122) 、(982 ±449) ng /mL, 根据血药浓度AUC 计算出的生物利用度F 为(14.6 ±2.7) %。Beagle 犬按4 mg /kg 单剂量口服给予诺必擂停片后, t_max 为(95 ±12) min, C_max 为(436 ±88) ng /mL,生物利用度F 为(27.4 ±8.4) %。结论: 灌胃给药后诺必擂停在大鼠和Beagle 犬体内吸收较快但吸收程度较低, 该药在两种动物的药动学参数t_max 、t_{1 /2α}和t_{1 /2β}等存在明显的种属差异。     

HPLC-MS法研究碘化N-正丁基氟哌啶醇在兔体内的药代动力学

目的: 研究碘化N-正丁基氟哌啶醇(F2)在兔体内的药代动力学过程。方法: 6只新西兰兔耳缘静脉注射碘化N-正丁基氟哌啶醇(F2)2.0 mg·kg^-1后采集血样,用高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)联用技术测定血浆药物浓度,并用3p97 软件拟合计算药代动力学参数。结果和结论: 兔耳缘静脉给药后的血药浓度-时间曲线符合二室开放模型,其主要药动学参数为:分布半衰期T_12α是0.10 h,消除半衰期Σ_12β 是6.4 h,曲线下面积AUC 为183 μg·h^-1·L^-1,中央室分布容积VC 为4 L,清除率Cl 为12.9 L·h^-1。HPLC-MS 联用方法测定F2 血药浓度,灵敏度高,专属性强。     

精蛋白重组人胰岛素注射液（预混30/70）与优泌林 70/30在Beagle犬体内的生物等效性研究

目的: 研究国产的精蛋白重组人胰岛素（预混30/70）注射液（试验制剂）与美国礼来公司已上市的精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液（商品名：优泌林 70/30,参比制剂）在Beagle犬体内的药动学及生物等效性。方法: 采用单剂量试验制剂和参比制剂自身双交叉给药方案,12只健康Beagle犬分别皮下注射同剂量精蛋白重组人胰岛素混合注射液和优泌林 70/30,给药后不同时间经静脉采集血浆标本同时采用罗氏血糖仪同步测定动物血糖水平;放射免疫分析（RIA）法检测血药浓度;血药浓度数据用DAS2.0药代动力学软件拟合计算参数,并进行生物等效性分析;血糖数据用成对t检验进行分析。结果: 12只Beagle犬交叉皮下注射5U/只试验制剂与参比制剂后, 主要药代参数分别是: 平均t_1/2为(2.51±1.83) h 和(2.48±1.33) h;平均C_max为(88.01±21.42) μU/mL 和(100.52±36.71) μU/mL;平均T_max 为(1.40±0.88) h和(1.29±0.45) h;平均AUC_(0-t)为(365.5±82.4) μU•mL^-1•h^-1和(372.9±86.5) μU•mL^-1•h^-1。血浆最低葡萄糖浓度（C _min）分别为(1.59±0.38) mmol/L和(1.64±0.43) mmol/L,达到最低浓度所需时间（T _min）分别为(2.38±1.35) h 和(2.13±0.86) h。结论: 精蛋白重组人胰岛素(预混30/70)与优泌林70/30在Beagle犬体内具有生物等效性。     

焊接残余应力对7N01铝合金疲劳裂纹扩展影响

焊接残余应力作为平均应力影响裂纹扩展. 将残余应力与外载平均应力分离,通过构建典型焊接残余应力场,借助扩展有限元计算焊接残余应力场的应力强度因子. 开展了紧凑拉伸（CT）试样的疲劳扩展试验,基于Walker公式将裂纹尖端平均应力强度因子K_m（静态量）和应力强度因子幅值ΔK（动态量）分离,获得疲劳裂纹扩展速率da/dN与K_m及ΔK的非线性关系. 结果表明,不同外载荷下,应力比与裂纹长度为非线性关系;残余应力对裂纹扩展存在尺度效应:CT试样裂纹长度小于2 mm时,残余应力场明显影响疲劳裂纹扩展速率;当裂纹长度大于2 mm,外载荷为主导因素.     

川芎嗪对心肌细胞核钙转运功能异常的保护

目的: 观察异丙肾上腺素(ISO) 致大鼠心肌缺血损伤时心肌细胞核钙转运功能的变化及川芎嗪对其影响。 方法: Wistar 大鼠皮下注射 5 mg·kg^-1 ISO 液, 造成心肌缺血损伤模型。超速离心分离纯化心肌细胞核。 酶学方法鉴定核纯度和测定核膜Ca²⁺-ATP 酶活性, 同位素法观测核钙的摄取。 结果: 与正常对照组比较, 心肌缺血组(实验组) 心肌细胞核膜 Ca²⁺ 依赖性ATP 酶活性降低 18.1%(P<0.05), ⁴⁵Ca²⁺ 摄取效率也显著降低, 其最大反应速度(V_max ) 降低 54.6%, 细胞核 Ca²⁺ 依赖性ATP 酶的最大反应速度(V_max ) 降低 33.0%(P<0.05), 平衡常数(K_m ) 降低 42.8%(P<0.01);川芎嗪保护组心肌细胞核 Ca²⁺-ATP 酶活性及核 ⁴⁵Ca²⁺ 摄取与正常对照组比较均未见显著性改变。结论: 川芎嗪对 ISO致大鼠心肌缺血损伤时心肌细胞核钙转运功能降低有保护作用。     

磁力研磨法光整内凹槽底面的工艺参数优化

为提高磁力研磨法光整异形波导管内凹槽底面的研磨效率和研磨效果,解决其难光整问题,采用正交试验法研究钢珠直径、加工间隙、磁极盘转速3个主要工艺参数对表面粗糙度降低率ΔRa的影响,并采用极差分析和方差分析法对工艺参数进行分析和优化。试验确定的最佳工艺参数组合是钢珠直径为1.0 mm,加工间隙为1 mm,磁极盘转速为800 r/min。采用最佳工艺参数对试样进行研磨抛光,加工30 min后试样表面的大量突起被去除,表面粗糙度值Ra从初始的11.059μm降至1.513μm,粗糙度降低率ΔRa达到最大值86.3%,试样的表面质量得到有效改善。     

Caco-2 细胞对人参皂苷Rg3 的摄取及代谢研究

目的:研究Caco-2 细胞对人参皂苷Rg3 的摄取、代谢及其动力学变化。方法:采用液相色谱质谱联用(HPLC-MS) 检测方法测定细胞中Rg3 及其代谢产物Rh2 药物浓度, 考察时间、pH 值、温度、药物浓度及抑制剂对Rg3 摄取速率及代谢物产量的影响。结果:Rg3在Caco-2细胞上的摄取是时间及浓度依赖性的, 其被动转运系数K_d 为0.07 nmol·h^-1 ·mg^-1prot;最大摄取速率V_max 为3.32 nmol·h^-1·mg^-1 prot;Km是16.31 μmol·L^-1 。加入代谢抑制剂叠氮化钠及2, 4-二硝基酚时摄取速率明显降低(与对照组相比P <0.01) 。结论:Caco-2 细胞模型适用于人参皂苷的吸收机制研究;Rg3 在肠道中的代谢为其生物利用度低的原因之一。     

Performance of Chemical Vapor Deposited Boron-Doped AlN Thin Film as Thermal Interface Materials for 3-W LED: Thermal and Optical Analysis

Boron-doped aluminum nitride(B-Al N)thin films were synthesized on Al substrates by using chemical vapor deposition method by changing the synthesis parameters and were used as thermal interface material for high power light emitting diode(LED).The B-Al N thin film-coated Al substrate was used as heat sink and studied the performance of high power LED at various driving currents.The recorded transient cooling curve was evaluated to study the rise in junction temperature(T_j),total thermal resistance(R_(th-tot))and the substrate thermal resistance(R_(th-sub))of the given LED.From the results,the B-Al N thin film(prepared at process 4)interfaced LED showed low R_(th-tot)and T_jvalue for all driving currents and observed high difference in R_(th-tot)(DR_(th-tot)=2.2 K/W)at 700 m A when compared with the R_(th-tot)of LED attached on bare Al substrates(LED/Al).The T_jof LED was reduced considerably and observed 4.7°C as DT_jfor the film prepared using process 4 condition when compared with LED/Al boundary condition at 700 m A.The optical performance of LED was also tested for all boundary conditions and showed improved lux values for the given LED at 700 m A where B-Al N thin film was synthesized using optimized flow of Al,B and N sources with minimized B and N content.The other optical parameters such as color correlated temperature and color rendering index were also measured and observed low difference for all boundary conditions.The observed results are suggested to use B-Al N thin film as efficient solid thin film thermal interface materials in high power LED.     

药代动力学非房室模型终末段半衰期的算法研究

目的: 评价非房室模型终末段半衰期(t_1/2z) 不同计算方法的准确度和精密度,为t_1/2z算法优选提供依据。方法: 在不同个体间变异(CV,CV=15%,25%,35%)下,用静注二室房室模型参数进行数据模拟,分别获得1000个受试者完整时间与浓度(C-T)曲线数据,再按样本量(N,N=15,25,35,45)用Bootstrap方法抽样1000次,最后获得12个数据集,用4种方法(5点法,4点法, 6点法,全点法)计算每个数据集消除相不同点时的t_1/2z,其结果的均值与真值(静注二室模型的消除半衰期)比较作为准确度,其标准差大小作为稳定性。结果: 当C-T曲线消除相有4个点时,5点法计算值最准确且较为稳定,而6点法最为稳定;当消除相3点时,4点法计算值准确度最高且较为稳定,而6点法最为稳定;消除相2点时,4种方法准确度稳定性皆低。结论: 消除相有效浓度点应至少3点,5点法和4点法计算t_1/2z较为合理。     

黄芪总提物对体外肝细胞损伤的保护作用1

目的 研究黄芪总提物(TEA)对体外肝细胞损伤的保护作用及其机理。方法 采用Ⅳ型胶原酶灌流法分离大鼠肝细胞进行原代培养,用CCl 4 和H 2O 2体外分别诱导肝细胞损伤,检测肝细胞丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)含量和谷胱甘肽过氧化物酶(GSHpx)活性以及培养上清液中天门冬氨酸转换酶(AS T)和/或丙氨酸氨基转换酶(ALT)水平。结果 (1)TEA(5~80 mg·L^-1)可明显降低或恢复由CCl₄升高的肝细胞MDA 含量及肝细胞培养上清液中AST水平,还可使CCl₄降低的肝细胞GSH 含量和GSHpx 活性升高或恢复;(2)TEA(5~80 mg·L^-1)可使H₂O₂升高的肝细胞培养上清液中ALT水平和肝细胞MDA含量明显降低或恢复,还可使H₂O₂降低的肝细胞GHS含量和GSHpx活性明显升高或恢复。结论 提示TEA 对体外肝细胞损伤有直接保护作用,该作用可能与其抗氧化作用有关。     

Zr-Sn-Nb-Fe-Cr与Zr-Nb-Fe锆合金电阻点焊工艺及显微组织

Zr-1.0Sn-0.50Nb-0.50Fe-0.14Cr与Zr-1.30Nb-0.30Fe锆合金是目前正在研制开发核燃料组件用两种新型Zr(-Sn)-Nb-Fe系锆合金. 针对新型燃料组件骨架压力电阻点焊,采用不同的焊接工艺参数对Zr-1.0Sn-0.50Nb-0.50Fe-0.14Cr导向管与Zr-1.30Nb-0.30Fe焊舌片进行研究,并对较优焊接参数下的焊接接头力学性能、显微硬度、金相显微组织及熔核区形貌和析出相进行了分析. 结果表明,增大焊接电流和减小焊接压力,焊点剪切力和熔核尺寸随之增加,断裂方式由界面断裂转变为纽扣断裂;焊接电流对熔核尺寸及剪切力影响最大,焊接压力的增加,焊点剪切力和熔核尺寸均减小,但焊接压力的适当增大提高了形核稳定性. 在电阻点焊不平衡的急速冷却条件与电磁搅拌作用下,熔核区形成非平衡淬火针状板条状组织结构,析出的细小Fe₂(Nb_0.35, Zr_0.65)和Fe₂ (Nb_0.3, Z_r0.7)第二相粒子呈圆形或长条棒状分布于基体α-Zr与β-Zr晶粒内、晶界处及板条组织中,从而提高了熔核区及热影响区的显微硬度,含Nb的细小弥散析出FCC第二相增强了焊缝抗水侧腐蚀性能.     

用累积毒性原理评价口服中药体内过程

目的:改进动物急性累计死亡率法(ACD法), 使其适于测算口服中药体内过程。方法:建立累次口服中药的药量-毒效关系模型以及相关的试验步骤, 并用计算机模拟程序所提供的仿真模拟数据以及文献中真实试验数据进行方法学检验。结果:模拟试验结果表明, 在LD₉₅/2～LD₅/2 剂量范围内, 试验值和理论值符合良好, 方法稳定;对文献数据的重新计算得到:小鼠po 马钱子粉符合口服给药开放一室模型, T_1/2(ka)=1.136 h, T_1/2(ke)=7.100 h,T_max=3.576 h。结论:改进ACD 法可有效评价口服中药的体内过程。     

Effects on direct synthesis of large scale mono-disperse Ni0.5Zn0.5Fe2O4 nanosized particles

Mono-disperse Ni_0.5Zn_0.5Fe₂O₄ spinel ferrite particles have been synthesized directly via the hydrothermal method using sodium dodecyl sulfate (SDS) as surfactant. Particle size could be varied from 6 to 19 nm by changing the experiment parameters. X-ray diffraction, high resolution TEM images confirmed the high crystallinity of ferrite nanocrystals. The effects of precursor suspension pH value, reaction temperature and surfactant (SDS) concentration on phase purity, particle size and dispersed property were discussed. The results indicated that mono-disperse Ni_0.5Zn_0.5Fe₂O₄ spinel ferrite nanoparticle had been obtained at pH value range (8–9), reaction temperature (90 °C) and moderate SDS concentration (>0.2 mM). The magnetic measurement shows that as prepared Ni_0.5Zn_0.5Fe₂O₄ nanoparticle possesses good super-paramagnetic behavior. We also put forward a primary experimental model to shed light on the controllability of the monodispersity of the nanosized particles.