卡托普利中间体的制备工艺改进

使用磷酸氢二钾-氢氧化钾缓冲溶液作为缩合剂,对卡托普利关键中间体D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的制备工艺进行了改进。反应过程中,加入磷酸氢二钾至L-脯氨酸中,滴加氢氧化钾溶液作缩合剂,形成磷酸氢二钾-氢氧化钾缓冲溶液,然后与3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯缩合,制得标题产物。反应溶液的pH值很容易保持在7.5~8.5,反应平稳,操作简便,产品平均收率由33%提高到39.5%。     

10 t/a中试规模制备二肽L-丙氨酰-L-谷氨酰胺

以邻苯二甲酰基为保护基,采用混合酸酐法接肽,中试规模制备了L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(力肽)。结果表明,制备L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的最佳条件为:N-Pht-L-丙氨酸接肽的最佳溶剂是乙酸乙酯,温度为0℃,n(N-Pht-L-丙氨酸)∶n(L-谷氨酰胺)=1∶1。以L-丙氨酸计,总摩尔收率为34.4%。目标产物质量分数达98.6%。     

化学酶法合成γ-L-谷氨酰-L-半胱氨酸

以Bacillus subtilis NX-2产γ-谷氨酰转肽酶为催化剂,以L-谷氨酰胺和S-苄基-L-半胱氨酸为底物,利用转肽反应合成了S-苄基-γ-L-谷氨酰-L-半胱氨酸,考察了反应时间、初始酶浓度、供体/受体比以及投料方式等条件对反应过程的影响.结果表明,在L-谷氨酰胺浓度为20 mmol/L,S-苄基-L-半胱氨酸浓度为20 mmol/L,酶浓度为0.0208 U/mL以及pH9条件下,于40℃水浴中反应3 h,S-苄基-γ-L-谷氨酰-L-半胱氦酸得率为5.14 mmol/L,对谷胺酰胺的转化率为25.7%.采用分批投料方式可有效提高谷氨酰供体转化率.S-苄基-γ-L-谷氨酰-L-半胱氨酸以三氟甲磺酸脱除苄基保护基,经RPC纯化后可得产物GGC,产物纯度为91.2%,收率为75.7%.     

基于COSMO-RS模型L-丙氨酸-L-谷胺酰胺结晶溶剂的筛选及其溶液热力学性质研究

利用真实溶剂似导体屏蔽模型(conductor-like screening model for real solvents,COSMO-RS)预测发现异丙醇可以作为L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的结晶工艺中的优化溶剂,并通过实验加以验证;研究了L-丙氨酰-L-谷氨酰胺在水-异丙醇二元体系中从293.15 K至318.15 K的溶解度和相关溶液热力学性质;使用修正Apelblat方程,λh 方程, van't Hoff方程以及(NIBS) Redlich-Kister方程对溶解度数据进行拟合;通过水/异丙醇体系结合冷却-溶析耦合结晶工艺获得形态改善的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺晶体。     

丹参素酰基-L-丙氨酰-L-脯氨酸冰片酯中间体缩合反应工艺

探究丹参素酰基-L-丙氨酰-L-脯氨酸冰片酯合成过程中两步缩合反应的最优工艺。其中Boc-L-脯氨酸冰片酯的最优合成工艺为以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)为缩合剂[n(EDCI)∶n(DMAP)=1.5∶0.1],以二氯甲烷(DCM)为溶剂,n(Boc-L-脯氨酸)∶n(冰片)=1.2∶1,反应时间5 h。Boc-L-丙氨酰-L-脯氨酸冰片酯的最优合成工艺为以n(EDCI)∶n(DMAP)=3∶1为缩合剂,以DCM和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂[V(DCM)∶V(DMF)=1∶1],n(Boc-L-脯氨酸冰片酯)∶n(Boc-L-丙氨酸)=1∶1.1,反应时间为6～7 h。缩合产物结构采用¹H NMR和HPLC-MS表征。优化后的缩合反应工艺简单,产率较高,为后期的工业化放大奠定了工艺基础。     

凉味剂N-乙基-L-薄荷基甲酰胺的合成

凉味剂N-乙基-L-薄荷基甲酰胺,凉感强度是薄荷醇的1.5倍,具有无气息、低挥发性、无苦味、无灼烧感、低毒性、凉感持久等优点。该文考察了以薄荷醇为起始原料,通过格氏反应制备N-乙基-L-薄荷基甲酰胺的方法。薄荷醇与五氯化磷在无水氯化铁的催化作用下反应得到氯代物,收率可达90%左右。薄荷基氯的格氏试剂与二氧化碳反应,干冰与二氧化碳气体相比较,二氧化碳气体反应得到薄荷基-3-羧酸的产率更高,格氏试剂与二氧化碳气体的摩尔比为1∶45,反应温度为-40℃,得到薄荷基3-羧酸的产率达55%。薄荷基-3-羧酸转化为酰氯后与乙胺反应得粗产物,GC分析表明,其中薄荷酰胺和新薄荷酰胺的摩尔比为87/13。粗产物经重结晶后得纯的N-乙基-L-薄荷基甲酰胺。总收率约40%。     

抗氧抗铜剂1024的合成研究

以[β (3,5 二叔丁基 4 羟基苯基)丙酸甲酯、氯化亚砜、水合肼为原料,经水解、卤置换、胺酰化和缩合反应合成1024,讨论了各步反应条件对成品收率及质量的影响。最佳反应条件:①3,5 丙酸的合成:pH值1～3,干燥温度100～105℃;②3,5 丙酰氯合成:3,5 丙酸与氯化亚砜摩尔比为1∶1.3,重结晶温度0～7℃;③3,5 丙酰肼合成:反应时间24h,反应温度为室温;④1024合成:3,5 丙酰肼和3,5 丙酰氯的摩尔比为1∶1.3。1024总收率为67.4%,熔点223～227℃。     

N-苄氧羰基-L-缬氨酸的合成

以氯甲酸苄酯和L-缬氨酸为原料,在NaOH的溶液中进行反应,以较高收率合成了N-苄氧羰基-L-缬氨酸。考察了反应物的配比、反应温度、重结晶方式对收率影响。得到最佳的反应条件为:反应温度为20℃、反应物L-缬氨酸:氯甲酸苄酯为1∶1.2(摩尔比),重结晶时先用乙醚与甲苯体积比为1∶1混合溶剂溶解粗品,然后滴加石油醚析出晶体,产品收率较高达95%,纯度为99%。     

碘帕醇的合成工艺研究

以L-乳酸为原料,经两步反应,以55%的收率得到S-2-乙酰氧基丙酰氯。以5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸为原料,使用二氯亚砜转化得到5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯,再与S-2-乙酰氧基丙酰氯反应得到5-[(2S)-(2-乙酰氧基)丙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯,接着与2-氨基-1,3-丙二醇反应得到N,N′-双[2-羟基-(1-羟甲基)乙基]-5-[(2S)(2-乙酰氧基)丙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺,在碱性条件下脱乙酰基,得到非离子型X射线造影剂碘帕醇,这四步反应收率为50%。     

O-苄基-L-酪氨酸合成工艺改进

D-苄基-L-酪氨酸是合成新型抗糖尿病药物PPARr／α激动剂手性中间体s(-)3-(4-羟基苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯的重要原料。本文在氢氧化钠作用下,L-酪氨酸、硫酸铜、溴化苄反应得到D-苄基酪氨酸铜配合物,然后采用EDTA-2Na-锅法的后处理新工艺,得到D-苄基-L-酪氨酸。该后处理方法,省去了用稀盐酸-氨水或稀盐酸-乙醇钠反复处理的麻烦,且产物无需重结晶,收率提高了22．6％。     

(3-烯丙氧基苯基氨基羰基)-N-对硝基苄氧基羰基-反-4-羟基-L-吡咯烷的合成研究

以4R-羟基-L-脯氨酸为原料,与氯甲酸对硝基苄酯反应进行氨基保护、再与间氨基苯甲酸烯丙酯缩合得到目标化合物(3-烯丙氧基苯基氨基羰基)-N-对硝基苄氧基羰基-反-4-羟基-L-吡咯烷。对反应物配比、催化剂、反应时间和温度等因素进行了研究,确定了缩合优化条件为:二氯甲烷作溶剂,25℃下反应4 h。优化条件下,缩合收率达86.1%。目标产物结构经IR、1H NMR和MS确证。     

3-氯-L-丙氨酸盐酸盐的合成研究

通过对反应过程的优化,探索3-氯-L-丙氨酸盐酸盐的最佳合成工艺并对中间产物以及最终产物进行质谱表征。实验得最佳工艺为:5.00 g的L-丝氨酸和4.15 ml二氯亚砜,低温反应1 h后升温至40℃继续反应4.5 h,产率约83.9%;5.00 g的L-丝氨酸甲酯盐酸盐和7.36 g五氯化磷,冰水浴下反应2 h后升温至30℃继续反应2 h,产率约95.3%;5.00 g的3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐在50 mL的6 mol/L的盐酸中先回流反应1 h后再蒸馏反应0.8 h,产率约75.4%。总产率约60.3%。     

三聚氰酸三烯丙酯的合成

介绍了三聚制表酸三烯丙酯（TAC）的性质和应用。以三聚氰氯和烯丙醇为原料，在强碱性条件下，以苯为反应介质，经缩合反应合成了TAC，其最佳工艺条件：反应温度5℃-10℃；反应时间2.5h；原料配比氢氧化钠；三聚氰氯=3.3:1(mol)，烯丙醇：三聚氰氯=3.45:1(mol)；产品收率93.0%；含量≥98.5%。     

α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯的制备进展

α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯可由L-天门冬氨酸和L-苯丙氨酸及其衍生物合成.评述了化学法和生物法合成α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯的最新进展.内酐法工艺成熟,收率高,在工业上已得到广泛应用.     

十一烯酰-L-谷氨酸的制备

十一烯酸分子内有双键和羧基官能团的存在,可发生许多不同的反应而制得各种精细化工中间产品。本文以三氯化磷为氯化剂制备十一烯酰氯,使十一烯酰氯与谷氨酸单钠盐反应制备了十一烯酰-L-谷氨酸。研究了十一烯酰氯制备、十一烯酰-L-谷氨酸的制备条件,结果表明,实验条件下十一烯酰氯的收率可达80%,十一烯酰-L-谷氨酸的单步收率可达97%。     

Synthesis and characterization of (S)-3-benzoylthio-2-methylpropionic acid

以硫代乙酸、甲基丙烯酸为原料,经过缩合、水解-酯化得到3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的消旋体,经化学拆分得到(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸。综合考察了缩合、水解-酯化、拆分过程中影响反应的因素,结果表明：硫代乙酸与甲基丙烯酸摩尔比为1.4︰1,反应时间为2 h、反应温度为93 ℃条件下,可以得到收率为95.6%的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸（缩合物A）;控制釜温不超过20 ℃,将缩合物A加入11.8%的氢氧化钠水溶液中进行水解,水解完成后将下层钠盐投回釜内,然后在低温下滴加苯甲酰氯,反应进行2 h后将釜液调至酸性,产品逐渐析出,计算得水解-酯化总收率为96.7%;利用拆分剂D-(+)-N-苄基-α-苯乙胺对产品拆分,拆分收率为36.0%,综合以上三步总收率可达33.3%。其结构经核磁、质谱、红外分析确认且由X射线衍射分析结晶度非常高。     

硫普罗宁合成工艺的改进

改进了硫普罗宁的合成工艺条件。在中间体α-氯代丙酰甘氨酸的分离中采用先盐析再萃取的新工艺。在硫普罗宁的合成中,对合成物料配比、反应温度、反应时间等工艺条件进行了改进与优化。将文献报道的总收率由31.9%提高到了55.9%(以α-氯代丙酰氯计)。该合成工艺条件与方法能有效提高反应收率,降低生产成本,适合工业化生产。     

特拉匹韦中间体的合成

L-环己基甘氨酸甲酯与吡嗪-2-甲酰氯进行酰胺化反应后水解成(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酸,再与L-叔亮氨酸甲酯缩合,最后经水解得到特拉匹韦关键中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸,总收率68.3%。     

光活环二肽环（L-脯-L-丙）和环（L-脯-L-缬）的合成

以L-脯氨酸、L-丙氨酸和L-缬氨酸为原料,先用苄氧羰基保护L-脯氨酸的N端,再与C端保护的L-丙氨酸甲酯／L-缬氨酸甲酯缩合,得直链肽,再经Pd／C催化氢化脱保护基,以仲丁醇为溶剂回流关环,得到光活纯的环二肽（L-脯-L-丙）／环（L-脯-L-缬）。该方法耗时短、产率较高、不发生消旋。是一种通用的光活含脯氨酸环二肽的合成方法。     

(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的合成及表征

以硫代乙酸、甲基丙烯酸为原料,经过缩合、水解-酯化得到3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的消旋体,经化学拆分得到(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸。综合考察了缩合、水解-酯化、拆分过程中影响反应的因素,结果表明:硫代乙酸与甲基丙烯酸摩尔比为1.4︰1,反应时间为2 h、反应温度为93℃条件下,可以得到收率为95.6%的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸(缩合物A);控制釜温不超过20℃,将缩合物A加入11.8%的氢氧化钠水溶液中进行水解,水解完成后将下层钠盐投回釜内,然后在低温下滴加苯甲酰氯,反应进行2 h后将釜液调至酸性,产品逐渐析出,计算得水解-酯化总收率为96.7%;利用拆分剂D-(+)-N-苄基-α-苯乙胺对产品拆分,拆分收率为36.0%,综合以上三步总收率可达33.3%。其结构经核磁、质谱、红外分析确认且由X射线衍射分析结晶度非常高。