分子电性-距离矢量对典型抗HIV类药物的有效表征

采用二维拓扑结构描述子—分子电性距离矢量(MEDV),对TIBO类衍生物、非核苷类逆转录酶抑制剂和环脲类化合物等三类抗HIV病毒的药物定量结构活性关系进行了研究.用MEDV描述子对三类药物分子进行结构表征,以VSMP法对所得的91个分子结构描述符进行优化筛选以得到最优子集,用多元线性回归方法(MLR)分别构建了三类抗HIV病毒药分子结构与生物活性之间的定量构效关系(QSAR)模型.模型相关系数r分别为0.930 4,0.852 5和0.957 9,留一法交互验证(leave-one-out cross validation,LOO-CV)相关系数q分别为0.888 8,0.815 5和0.908 4,表明QSAR模型具有良好的稳定性和预测能力.QSAR模型表明分子中取代基团的种类和取代位置对药物分子的生物活性有显著影响.     

辛诺柏病毒抑制肽的定量构效关系研究及优化设计

利用多肽分子整体描述符,对70条辛诺柏病毒(sin nombre virus,SNV)抑制肽的结构和理化性质进行表征,结合遗传算法进行变量筛选,并借助偏最小二乘算法建立定量构效关系(QSAR)模型,对多肽进行优化设计。基于遗传算法-偏最小二乘算法的QSAR模型具有较好的预测能力(R~20.84,Q_(ext)~20.61);依据模型设计出了一组具有较高预测活性的多肽。建立的QSAR模型对辛诺柏病毒抑制肽的优化设计具有指导作用,为高活性抗病毒多肽的合成和实验验证打下了基础。     

5′-甲硫腺苷核苷酶抑制剂的QSAR研究

通过构建33个甲硫腺苷(MTA)类似物的化学结构模型,并使用Molconn-Z统计的电子拓扑指数、形状指数和分子连接性指数作为受试化合物分子结构参数,结合多元线性回归(MLR)方法对MTA类似物的抑制活性进行了QSAR研究.所得模型的R和R2adj分别为0.862和0.711,表明该模型具有较好的预测和反映真实情况的能力.模型表明,MTA类似物的抑制活性与其所含硫和氮原子的电子拓扑指数以及分子形状指数相关,这为预测其他类似物的活性和设计新的抑制剂提供了理论依据.     

香豆素-4-乙酰苄肼类抗结核病药物的3D—QSAR研究

采用三维全息原子场作用矢量（3D—HoVAIF）对25个香豆素-4-乙酰苄肼类抗结核病药物进行定量构效关系（QSAR）研究．运用多元线性回归（MLR）和偏最小二乘回归（PLS）建模,同时采用内部及外部双重验证的办法对所得模型稳定性能进行了深入分析和检验．MLR建模和PLS建模的复相关系数（R_cum）、留一法交互校验复相关系数（Q_LOO）以及外部样本校验复相关系数（Q_ext）分别为0．926、0．819、0．805和0．919、0．828、0．836．结果表明,3D—HoVAIF能较好表征抗结核药物分子结构信息,所建QSAR模型具有良好稳定性和预测能力,为抗结核病药物的研发提供一定的理论基础．     

基于神经网络构建取代苯类化合物QSAR模型

在取代苯类化合物定量构效关系（QSAR）模型构建中,采用人工神经网络技术对所选点价自相关拓扑指数结构参数进行筛选,并对筛选过程中不同数量的输入结构参数所构建的ANN—QSAR模型的质量和预测能力进行了比较．研究结果显示,应用人工神经网络自身非线性特点对QSAR研究中结构参数筛选是可行的。使最初QSAR模型中24个结构参数减少为5个,而模型的质量和预测能力没有受到影响．该研究成果不仅大大加快了网络模型的运算速度,而且为深入探讨取代苯类化合物生物致毒机理奠定了基础．     

灯盏花苷Ⅰ及其衍生物结构与生物活性关系的ab initio计算

采用ab initio量子化学方法和定量构效关系(QSAR)研究等理论方法,对灯盏花苷Ⅰ及其衍生物的结构和生物活性的关系进行了探讨.在6-31G水平上,量子化学从头算和QSAR的计算结果表明:当灯盏花苷Ⅰ及其衍生物作用于受体上的时候,其糖体部分是反应的活性中心,而且最高占据轨道与最低空轨道的能量差ΔE(H-L)、第5个碳原子的电荷Q(C5)是影响药物活性的主要因素.计算得到了其药物的构效关系的方程式为:pIC50=-34·525-295·481Q(C5)-805·09[Q(C5)]2 55.876[ΔE(H-L)]2 1·233EL2该方程为类似衍生物生物活性的预测提供了一个简单可行的方法.     

基于不同建模方法的硝基苯急性毒性QSAR比较研究

采用量子化学密度泛函方法对36种硝基苯类化合物的电子结构参数进行计算,筛选出影响梨形四膜虫的急性毒性显著的5个变量,分别运用多元线性回归法(MLR模型)和人工神经网络(ANN)法建立其结构参数与毒性数据之间的QSAR模型,并进行对比.建立的MLR模型中的相关系数R=0.849,标准误差σs=0.378;ANN模型中的相关系数R=0.989,标准误差σs=0.098.实验结果表明:硝基苯类化合物对梨形四膜虫急性毒性的ANN模型比M LR模型具有更好的拟合能力,预测效果更好.说明影响硝基苯类化合物梨形四膜虫急性毒性的因素是非线性的.     

mPEG-Cys-AFC偶联体的合成、胶束化行为及酶促控释研究

选择L-半胱氨酸为中心分子,设计合成了两亲性载体mPEG-Cys-AFC偶联体,其中4-三氟甲基-6-氨基香豆素(AFC)为模型药物.通过1 H NMR、13 C NMR和MALDI-TOF-MASS对化合物结构进行了表征.采用水溶法制备了胶束,利用芘荧光探针法确定了临界胶束浓度(CMC)为92.8mg/L,测得胶束的平均粒径为141.1nm,Zeta电位为-6.11mV.经测定表明,在PGA酶作用下载体化合物能迅速控释模型药物分子.     

5′-甲硫腺苷核苷酶抑制剂的QSAR研究

通过构建33个甲硫腺苷(MTA)类似物的化学结构模型,并使用Molconn-Z统计的电子拓扑指数、形状指数和分子连接性指数作为受试化合物分子结构参数,结合多元线性回归(MLR)方法对MTA类似物的抑制活性进行了QSAR研究。所得模型的R和R2adj分别为0.862和0.711,表明该模型具有较好的预测和反映真实情况的能力。模型表明,MTA类似物的抑制活性与其所含硫和氮原子的电子拓扑指数以及分子形状指数相关,这为预测其他类似物的活性和设计新的抑制剂提供了理论依据。     

轴流式叶片的改进升力法设计与研究

针对我国轴流泵以及轴流式水轮机效率普遍偏低的情况,考虑到轴流叶片外缘、轮毂处的边界层及间隙流的影响,在轴流式叶片设计的传统升力法模型中引入修正系数A(R,δ)进行改进,得到了改进升力法设计模型,同时应用传统升力法和改进升力法对一轴流式水泵和水轮机叶片进行了对比设计,并利用NUMECA软件进行流动模拟,分别得到转轮(叶轮)叶片表面及轮毂、轮缘处的速度-压力分布以及各工况的效率.计算结果证明了改进升力法较传统升力法好,改进效果显著,有效地提高了轴流式水力机械的效率,改善了轴流式水力机械内部流动的速-压分布.为轴流式叶片的设计提供了一种新的计算模型.     

多肽定量构效关系建模方法

列举了苦味肽、血管紧张素转换酶抑制剂和抗菌肽3种常用于QSAR建模的多肽体系,介绍了几种QSAR常用建模方法:多元线性回归(MLR)、偏最小二乘法(PLS)、支持向量机(SVM)、主成分分析(PCA)、逐步线性回归(SLR)和人工神经网络(ANN),为将从事多肽QSAR研究合理选择建模方法提供有参考。     

电性距离矢量和神经网络用于三唑并嘧啶磺酰胺类除草剂的QSAR研究

为了研究三唑并嘧啶磺酰胺类除草剂对乙酰乳酸合成酶(aceto lactate synthase,ALS)抑制活性(pI50)的定量构效关系,以电性距离矢量(Mk)表征了31种三唑并嘧啶磺酰胺类化合物的分子结构;利用最佳变量子集回归的方法建立了含有6个参数(M2、M10、M14、M15、M67、M85)的QSAR模型.该模型的相关系数R及交叉验证相关系数RCV分别为0.911、0.887,具有良好的稳健性和预测能力;以此6个参数为人工神经网络输入层,设定6∶3∶1的网络结构,构建人工神经网络的BP算法模型,相关系数R提升为0.988.结果表明:影响三唑并吡啶磺胺类除草剂抑制活性pI50的主要因素是-CH3、-CH2-、>C-、-O-、>N-及-X(-F,-Cl)等分子结构单元,且pI50与M2、M10、M14、M15、M67、M85呈现良好的非线性关系,为设计高活性的ALS抑制剂提供理论依据.     

苯异丙基胺类兴奋剂兴奋强度理论研究

通过量子化学密度泛函理论(density functional theory,DET)中B3 LYP方法,在6-31G基组水平上计算18种苯异丙基胺类兴奋剂(phenyl-isopropyl-amine dopes,PPAD)的28个量化参数qc.用这18种兴奋剂的甲基二甲氧基苯丙胺( dimethoxy-methyl-amphetamine,DOM)样作用强度y及其量化参数,建立定量结构-活性关系(quantitative structure-activity relationships,QSAR)模型,经最佳变量子集回归建立最佳四元数学模型,传统判定系数R2为0.852,逐一剔除法交互验证系数R2cv为0.742.结果表明,苯环中C1原子、N原子及苯环上的净电荷(QC1、QN和QB)和次最高占据轨道能ENHOMO是影响兴奋剂DOM样作用强度的重要因素.该模型可用于对兴奋剂DOM样作用强度进行理论分析和预测.     

分子连接性指数与羟基自由基反应活性定量关系

羟基自由基反应是水处理工程高级氧化工艺（AOP）技术的化学基础，以分子拓扑学邻接矩阵为基础，编写了分子连接性指数（MCI）的计算程序，并采用多元线性逐步回归分析方法开发出有机化学品羟基自由基反应活性的定量构效关系（QSAR）研究软件，该软件经对多种不同结构有机化合物MCI计算检验正确，用于有机化学品中取代酚类、烷烃、醇类以及有机羧酸类化合物的羟基自由基反应活性QSAR研究。结果满意，对采用高级氧化工艺技术的水处理工程设计及实践具有指导意义。     

3-取代硫基-5-(2-羟基苯基)-4H-1,2,4-三唑类化合物抑菌活性的QSAR研究

采用MOPAC-AM1方法对13种3-取代硫基-5-(2-羟基苯基)-4H-1,2,4-三唑类化合物分子进行几何优化和计算EHOMO、ELUMO、QC1～QC8、QN1～QN3、QO及QS等量子化学描述符(Lt).通过最佳变量子集回归建立这些化合物对白色念珠菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等抑菌活性(IJ:IM,IE和IS)的QSAR模型.结果显示ELUMO和QS直接影响这些化合物的生物活性:硫原子上电荷量增大,其抑菌活性增强;ELUMO越高,IJ下降.对于白色念珠菌的IM模型的相关系数(R2)和逐一剔除法交叉验证系数(R2cv)依次为0.913和0.806,相应IE模型为0.907和0.838,相应IS模型为0.881和0.771.通过R2adj、F、R2cv、VIF、AIC、FIT等检验,上述模型具有令人满意的稳健性和预测能力.结果显示抑菌机理的重要信息,可用于新活性标题化合物的理论设计.     

用支持向量机预测HIV-1整合酶抑制剂活性

HIV整合酶可催化病毒复制周期中的整合过程,即将HIV反转录产物cDNA整合入宿主基因组,它是病毒复制过程中不可缺少的酶,也是抗HIV药物设计的重要靶点.构建嘧啶酮类(pyrimidones)HIV-1整合酶抑制剂定量构效关系模型,有助于进一步了解影响抑制剂活性的结构因素.本文应用CoMFA软件计算了68个化合物的拓扑、分子极化、亲水性等结构参数,用所选的结构参数作为支持向量机(support vector machine,SVM)的输入,建立起非线性的支持向量机回归模型.研究表明:支持向量机算法与分子结构参数的有机集成,可为HIV整合酶抑制剂的结构与活性数据建立起预测模型,为抗HIV药物设计提供生物学信息.     

基于定量构效关系预测血管紧张素转化酶抑制剂活性

应用启发式方法和支持向量机方法建立了114种血管紧张素转化酶抑制剂活性定量构效关系模型,研究了分子结构对抑制剂活性的影响.2种方法均得到了较好的结果,交互检验的相关系数平方分别为0.72和0.82.通过对模型的稳定性和预测能力比较,发现支持向量机建立QSAR模型能够更好地预测血管紧张素转化酶抑制剂活性.     

Quantitative structure-activity relationship of 2-alkyl-4-（biphenylylmethoxy） pyridine derivatives with AT1 receptor antagonistic activity

The quantitative structure-activity relationship (QSAR) of 2-alkyl-4-(biphenylylmethoxy) pyridine derivatives was studied. Three different alignment methods were used to get the models of the comparative molecular field analysis (CoMFA), the comparative molecular similarity indices analysis (CoMSIA), and the hologram quantitative structure-activity relationship (HQSAR). The statistical results from the established models show believable predictivity based on the cross-validated value (q ²>0.5) and the non-validated value (r ²>0.9). The analysis on contour maps of CoMFA and CoMSIA models suggests that hydrophobic and hydrogen-bond acceptor fields are important factors that affect the AT1 antagonistic activity of 2-alkyl-4-(biphenylylmethoxy) pyridine derivatives besides the steric and electrostatic fields. The structural modification information from different atom contributions in the HQSAR model is in agreement with that in the 3D-QSAR models.     

57个昆虫酚氧化酶抑制剂的QSAR研究

使用分子电性距离矢量（MEDV-13）描述子和顶点度-距离指数（VDI）描述子提取57个酚氧化酶抑制剂分子结构信息,基于预测的VSMP方法筛选最佳描述子;用多元线性回归法构建了一个8变量QSAR模型,该模型的估计相关系数R2=0.969 8,LOO交互检验相关系数R2cv=0.960 6,显示出模型具有良好的稳定性和预测能力。计算了最佳描述子8个变量的碎片贡献率。研究结果表明,昆虫酚氧化酶抑制剂的生物活性IC50主要受苯环、C原子、N原子、O原子、S原子以及分子中原子间连接情况的影响。