18F-标记苯乙烯基氮杂环化合物的制备

为制备［¹⁸F］Florbetapir、¹⁸F-SPy5、¹⁸F-SPm2和¹⁸F-SPm5,以［¹⁸F］Florbetapir放化合成过程为代表,对甲苯磺酰氧基（OTs）为离去基团,通过亲和取代反应进行¹⁸F标记,考察前体化合物溶液的浓度、反应时间、反应温度对标记率的影响,确定优化条件,在此条件下对其他苯乙烯基氮杂环化合物进行¹⁸F标记,脱除叔丁氧羰基（Boc）保护,放化合成［¹⁸F］Florbetapir、¹⁸F-SPy5、¹⁸F-SPm2和¹⁸F-SPm5,产物均经C18柱分离和半制备HPLC纯化,并进行质量检验,考察基本理化性质、放化纯度、化学纯度和比活度。结果表明,¹⁸F标记优化条件为前体溶液浓度1 g/L,反应温度120 ℃,反应时间10 min,该条件下制备得到［¹⁸F］Florbetapir、¹⁸F-SPy5、¹⁸F-SPm2和¹⁸F-SPm5制剂溶液,均无色澄清透明,pH为7~8,放化纯度均>99%,化学纯度均>98%,比活度均为1.09×10⁷~5.11×10⁷ MBq/g。表明亲和取代反应是¹⁸F标记的有效方法,在选择的条件下能够制备［¹⁸F］Florbetapir、¹⁸F-SPy5、¹⁸F-SPm2和¹⁸F-SPm5,产物的各项质量指标满足实验研究需要,相关放化合成工艺稳定可靠。     

以Aβ为靶点的阿尔茨海默病PET显像剂的研究进展

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性中枢神经退行性疾病,其确诊主要依据死亡后的病理学检查,但对治疗已无意义,只有早期诊断并干预,才能取得较好的治疗效果。正电子发射断层显像(PET)技术的发展,为早期非侵入性诊断AD提供了可能性。β淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成的胞外老年斑沉积(SPs)是AD的重要病理学特征之一,以Aβ为靶点的PET显像剂对AD早期诊断具有重要意义,也是该领域的研究热点。本文介绍了有机小分子类Aβ显像剂的研究进展,主要包括刚果红类、氨基萘类、苯并噻唑类、苯并噻唑衍生类、二苯乙烯类、取代二苯乙烯类和其他有机小分子,总结了Aβ显像剂的理想特征并对Aβ显像剂的发展进行了展望。     

18F标记多肽方法研究进展

随着正电子发射断层(Positron Emission Tomography,PET)显像技术在检测肿瘤、神经精神疾病和心脏疾病等方面的广泛应用,正电子核素18 F标记多肽作为PET示踪剂,近年来得到了快速发展,目前已有多种18F标记多肽的方法。本文以标记反应的特点,总结了以下七种18 F标记多肽的方法:1)18 F标记辅基法;2)固相标记法;3)18F-AlF络合标记法;4)点击化学法;5)18F-19F同位素交换法;6)芳香环亲电、亲核氟标法;7)其他标记法。并对各种方法的优缺点进行了比较。     

n-Gluc-Lys([Al18F]NOTA)-TOCA的制备和初步生物学评价

肿瘤细胞组织上常有一些生长抑素受体的过度表达,奥曲肽及其衍生物与生长抑素受体(SSTR)能够高特异性地结合,因此,应用18F标记的奥曲肽及其衍生物作为肿瘤示踪剂,可对生长抑素受体阳性肿瘤进行诊断和疗效评价。为开发一种能够高效快速合成的18F标记奥曲肽衍生物,用Al 18 F复合物和偶联了双功能螯合剂NOTA的糖基化奥曲肽衍生物n-Gluc-Lys(NOTA)-TOCA通过螯合反应制备了n-Gluc-Lys([Al 18 F]NOTA)-TOCA,放化反应合成时间为25～30min,标记率为69%,最终产品经HLB柱纯化后放化纯大于95%。标记物在体外稳定,水溶性高(lg P=-4.20±0.09(n=3))。正常鼠体内分布实验显示:标记物通过肾代谢;在肝中摄取很低,在生长抑素受体高表达的胰腺中有高摄取,血液和肌肉本底低。骨中的摄取低,说明标记物在体内无脱18F或Al 18F的现象。本工作为进一步研究Al 18F复合物标记的奥曲肽衍生物作为生长抑素受体阳性肿瘤显像剂提供了实验依据。     

18F标记非甾体类孕酮受体显像剂的制备

孕酮受体（PR）在乳腺癌中的水平可对乳腺癌的激素治疗进行预测和指导。5-［4-(3-氟丙基)-4-甲基-2-氧-1,4-二氢-2H-苯并［d］［1,3］口恶嗪-6-基］-1H-吡咯-2-甲腈（¹⁹FPr-Tanaproget）是Tanaproget的衍生物,它作为孕酮受体激动剂,对PR有高选择性和高亲和性,用放射性核素¹⁸F标记、正电子发射断层（PET）技术显像,可通过检测PR的情况,对乳腺癌进行诊断、治疗和预后评估。本实验以自制的氟标记前体,先合成了参比化合物¹⁹FPr-Tanaproget,再在氟多功能模块上合成了¹⁸FPr-Tanaproget,经Sep-Pak C-18柱和HPLC分离得到放化纯大于97%的产物。室温下在水中和血清中分别放置6h,放化纯仍大于95%。对标记率影响因素进行了优化,结果显示,最佳标记温度、时间、前体浓度分别为100℃、35min和32.7mmol/L,此条件下总的合成时间为45min,放化产率可达到10.9%（已校正）。     

Aβ斑块显像剂苯并噻唑衍生物的11C标记

为寻找合适的碳-11标记的在体A斑块显像剂,根据文献合成了苯并噻唑（BTA）的前体：（对胺基苯）苯并噻唑类（APBT）,并用改良法碳-11碘代甲烷标记了APBT;柱色层法测标记率;改良法碳-11标记BTA的效率为58%。本文对碳-11标记方法和放射性标记率的方法作了改过,明显提高了标记效率,改进后的标记率测量方法简单、有效;正常小鼠的脑摄取[11]-BTA-1较高,2min全脑摄取为3.810.34%/ID;非特异区清除快,2min/30min摄取比达到10。[11]-BTA-1是一个有希望用于早老痴呆诊断的A斑块显像剂。     

Aβ显像剂18F-AV45的自动化合成及临床验证

使用进口氟多功能合成模块TRACERlab FX2 N合成器自动化合成β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein, Aβ）正电子显像剂¹⁸F-AV45,并进行临床验证。在TRACERlab FX2 N合成器上,以AV105为前体,与18F-发生亲核反应后,依次经酸水解及碱中和,经过高效液相色谱法（high performance liquid chromatography, HPLC）分离并纯化后获得¹⁸F-AV45,进行质量控制。并用制备的¹⁸F-AV45对1例阿尔兹海默病（Alzheimer disease, AD）患者及1例健康对照者行¹⁸F-AV45 PET/CT扫描。结果表明,¹⁸F-AV45合成时间为80 min,不校正合成效率为（17.02±1.52）%（n=6）,产品放化纯度大于95%。临床应用显示¹⁸F-AV45在AD患者大脑皮层摄取弥漫增高,提示大脑皮层β淀粉样蛋白沉积;在健康对照者大脑皮层未见明显摄取,即大脑皮层未见β淀粉样蛋白沉积。TRACERlab FX2 N合成器自动化合成¹⁸F-AV45简便快捷,重复性好,制备出的¹⁸F-AV45产品质量符合临床要求,该合成方法可为¹⁸F-AV45模块合成提供参考。     

新型脑突触密度核素分子探针18F-SynVesT-1放射性标记、质量控制与显像分析

突触密度活体可视化评估与定量分析在神经和精神疾病的诊断、治疗监测和机制研究方面具有广阔的临床应用前景。突触前膜囊泡蛋白2A(synaptic vesicle protein 2A, SV2A)可反映突触密度情况并与神经元兴奋性改变、致痫网络形成和癫痫耐药密切相关。为可视化评估突触密度,本研究采用GE Tracerlab FXFN模块高效合成与标记特异性靶向SV2A新型PET核素分子探针¹⁸F-SynVesT-1,通过理化性质、稳定性、比活度、细菌内毒素等检测技术进行质量控制,利用癫痫动物模型对¹⁸F-SynVesT-1显像效果进行验证。结果显示,Tracerlab FXFN模块能实现¹⁸F-SynVesT-1的高效合成,未校准放化产率为(11.4±2.6)%,且产品溶液满足临床及注射要求。本研究合成的¹⁸F-SynVesT-1质控表现良好,可用于活体脑突触显像、突触密度定量评估及致痫灶异常检测分析。     

Aβ斑块显像剂3’-131I-PIB的合成与生物分布

为了找到适合单光子计算机发射断层(SPECT)的脑内β淀粉样蛋白(Aβ)斑块的显像剂,合成了2-(3'-三正丁基锡-4'-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑,并采用双氧水标记法进行了131I标记,得到了2-(3'-碘-4'-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(3'-131I-PIB),放化纯大于95%.对文献中原料与条件作了相应的改进,提高了合成的回收率.正常小鼠体内分布实验表明,3'-131I-PIB在2 min和60 min时,小鼠脑摄取分别为(2.45±0.43)%ID/g和(0.19±0.02)%ID/g.说明3'-131I-PIB在小鼠脑中初摄取高,清除很快.如果改用合适的核素标记,3'-I-PIB将是一个有研究前景的Aβ斑块显像剂.