放射性药品质量标准浅析

完善的药品质量标准是药品检验工作的基础和保证,其有效性、合理性直接关系着检验结果的准确性和用药的安全性。放射性药品中含有放射性核素,其结构和特性与非放射性药物不同,质量标准中的检定项目和检定方法通常与普通药物存在较大差异。为了解放射性药品质量标准的制定原则和放射性药品检定方法,文章通过对《中国药典》(ChP2015)、《美国药典》(USP42-NF37)和《欧洲药典》(EP9.0)中收载的与放射性药品质量控制相关的指导原则和检定方法进行分析,并对各国药典收载的放射性药品质量标准中的放射性检定项目做对比分析,总结了放射性药品质量控制的内容和方法,以及国内外放射性药品质量标准的差异。就目前而言,我国药典中收载的放射性药品质量控制指导原则局限性较大,放射性检定方法不够完善,质量标准与国外药典相比有一定的差距。希望对放射性药品开发过程中的质量控制以及生产企业内控质量标准的制定提供参考。     

放射化学纯度分析的通用方法、应用发展及相关问题浅析

建立准确、快捷、方便的放射化学纯度分析方法是放射性创新药物临床转化及开发过程中所面对和攻克的首要问题。本研究对放射化学纯度分析技术的发展现况进行概述，同时，基于现行《中国药典》的相关指导原则，对放射化学纯度分析方法开发及验证所需关注的专属性、准确度和精密度、线性、范围以及耐用性等问题进行探讨。     

初探纸层法分析放射性药物的Rf值—汞离子的析层行为

一、引言 放射性药物的放化纯度是该产品的质量控制指标之一,其鉴定分析方法,多采用纸层法和高效液相色谱法。无论那一种方法都得预先使用对照品(标准品)进行条件试验,以确定放射性组分的峰位,它们各以比移值R_f和保留时间t_R来表示。美国药典对放化纯度项目的鉴定大多数采用在相同实验条件下与对照品对比以确定峰位,而我国药典尚未给予注意。作者试图对纸层法的R_f值进行初步的探讨。     

~(31)P(n,γ)~(32)P核反应制备高纯度磷[~(32)P]酸钠溶液

本研究以纯度为99.999%的赤鳞为靶料,通过~(31) P(n,γ)~(32) P核反应,在高通量工程试验堆(HFETR)内,热中子注量率为1.1×10~(14) n·cm~(-2)·s~(-1)时辐照28d。将辐照后的靶料用硝酸溶解、过氧化氢氧化、碳酸钠中和等化学处理,获得pH为7.0、放射性核纯度为99.999%、放化纯度为98.7%、放射性浓度为2.43×109 Bq·mL-1的有载体磷[~(32)P]酸钠溶液,其中磷含量为6.13mg·mL-1,满足2015年版《中国药典》对磷[~(32)P]酸钠口服溶液的技术指标要求。     

高效液相色谱分析Na~(125)I溶液

放射性碘化钠(Na~(125)I)溶液的放化纯度是指放射性核素(~(125)I)所标示的碘化钠(~(125)I)的放射性活度与溶液中碘化钠(~(125)I)和杂质碘酸根(~(125)I)等离子的总放射性活度之比。按中国药典(1977年版)推荐的鉴定方法是纸层法,该方法分析时间较长,分析过程中碘易挥发。文献[4,5]报道采用阴离子交换色谱法,在17分钟内能分离出~(123)I~-和~(123)IO_3~-。利用反相色谱法分析鉴定Na~(125)I的放化纯度目前在国内外文献中尚未发现同类工作报道。本文应用反相色谱法研究了I~-、IO_3~-和IO_4~-各组分的分离行为及Na~(125)I溶液中~(125)IO_3~-和~(125)I~-的分离行为。     

肿瘤受体显像剂99Tcm-octreotide的放化纯度分析

采用高压液相色谱分析(HPLC)和双层析结合银染色两种方法，对新型肿瘤受体显像剂^99Tc^m—oc—treotide的放化纯度进行分析。结果表明，双层析法结合银染色可以准确、有效地分离^99Tc^m—octreotide及其它放射性组分，可以较精确地计算出显像剂的放化纯度。为Octreotide及其它多肤类显像剂的放化纯度测定提供了一种简捷、准确的新手段。     

~(64)Cu标记DKFZ-PSMA-617探针的制备、质控及体内分布的研究

目的:利用医用回旋加速器固体靶系统制备PET核素~(64)Cu,进行前列腺特异性膜抗原(PSMA)分子探针DKFZ-PSMA-617(PSMA-617)研究。建立~(64)Cu-PSMA-617标记化合物生产及初步快速质量控制方法,为PSMA高表达肿瘤的PET显像及放射性免疫导向手术提供新型探针。方法:通过优化反应条件,实现固体靶制备的~(64)Cu对PSMA-617的快速标记与纯化。利用放射性薄层层析分析(Radio-thin layer chromatography, Radio-TLC)和放射性高效液相色谱(Radio-high performance liquid chromatography, Radio-HPLC),进行~(64)Cu-PSMA-617放化纯和稳定性检测。参考2015年《中国药典》进行~(64)Cu-PSMA-617的初步质量控制。通过静脉注射1.85 MBq的~(64)Cu-PSMA-617至Balb/c小鼠体内,进行该探针的体内分布研究。结果:~( 64)Cu-PSMA-617的标记率96%,放化纯度98%,标记化合物在多种缓冲液中放置24 h依然保持原有放化纯度。经过尾部静脉注射到小鼠体内后,放射性主要积累在肝脏/肾脏部位,符合该探针在生物体内的代谢行为。结论:本研究实现了~(64)Cu-PSMA-617探针的快速标记并建立了其质量控制方法,~(64)Cu-PSMA-617具有较好的理化性质,体内分布研究确认了其具有较好的生物学性质,该研究结果可为其进一步用于前列腺癌诊疗的临床转化奠定基础。     

高比活度碳-14标记吡虫啉的合成与分析

以[14 C]碳酸钡为原料,通过格氏、还原、溴化和亲核取代等五步反应制备了碳-14标记吡虫啉的粗品,经制备型HPLC纯化获得了目标物14 C-吡虫啉(1-(6-氯-3-吡啶[14 C]甲基)-N-硝基咪唑-2-亚胺,1 354.2 MBq)纯品,反应总放化收率为51%。目标物化学结构经质谱(ESI-MS)和核磁共振氢谱(1 H NMR)确认,其放化纯度和化学纯度分别以放射性薄层层析-同位素成像分析法(TLC-IIA)、离线放射性高效液相色谱法(HPLCLSC)、在线放射性高效液相色谱法(HPLC-FSA)和多波长高效液相色谱法(HPLC-PDA)测定。结果表明,目标物14 C-吡虫啉的放化纯度和化学纯度均大于98%,比活度为1 871.46GBq/mol。目标物14 C-吡虫啉可作为放射性示踪剂,用于吡虫啉在不同植物中的定向积累与代谢特征研究。     

64Cu标记DKFZ-PSMA-617探针的制备、质控及体内分布的研究

目的：利用医用回旋加速器固体靶系统制备PET核素⁶⁴Cu,进行前列腺特异性膜抗原（PSMA）分子探针DKFZ-PSMA-617（PSMA-617）研究。建立⁶⁴Cu-PSMA-617标记化合物生产及初步快速质量控制方法,为PSMA高表达肿瘤的PET显像及放射性免疫导向手术提供新型探针。方法：通过优化反应条件,实现固体靶制备的⁶⁴Cu对PSMA-617的快速标记与纯化。利用放射性薄层层析分析(Radio-thin layer chromatography, Radio-TLC)和放射性高效液相色谱(Radio-high performance liquid chromatography, Radio-HPLC),进行⁶⁴Cu-PSMA-617放化纯和稳定性检测。参考2015年《中国药典》进行⁶⁴Cu-PSMA-617的初步质量控制。通过静脉注射1.85 MBq的⁶⁴Cu-PSMA-617至Balb/c小鼠体内,进行该探针的体内分布研究。结果：⁶⁴Cu-PSMA-617的标记率>96%, 放化纯度>98%,标记化合物在多种缓冲液中放置24 h依然保持原有放化纯度。经过尾部静脉注射到小鼠体内后, 放射性主要积累在肝脏/肾脏部位,符合该探针在生物体内的代谢行为。结论：本研究实现了⁶⁴Cu-PSMA-617探针的快速标记并建立了其质量控制方法,⁶⁴Cu-PSMA-617具有较好的理化性质,体内分布研究确认了其具有较好的生物学性质,该研究结果可为其进一步用于前列腺癌诊疗的临床转化奠定基础。     

无载体氯化镥［177Lu］溶液企业内控质量标准的建立

为制定放射性治疗药物关键原料无载体氯化镥［¹⁷⁷Lu］溶液的企业内控质量标准,建立稳定可靠的分析方法,对氯化镥［¹⁷⁷Lu］溶液的放化纯度、放射性核纯度、放射性浓度、元素杂质、内毒素进行检测,并对分析方法进行验证。结果表明,三批次氯化镥［¹⁷⁷Lu］溶液各项检测结果均满足要求,放化纯度＞99%;放射性核纯度测试中未检测到¹⁷⁵Yb以及其他γ射线杂质;各元素杂质含量均符合要求;细菌内毒素含量<2.00 EU/mL;其主要γ能峰能量为0.208 MeV和0.113 MeV;放射性浓度为标示量的90.0%~110.0%。在所建方法、方法验证及三批次检验基础上建立了企业内控质量标准。成功建立了无载体氯化镥［¹⁷⁷Lu］溶液的分析方法及企业内控质量标准,可为¹⁷⁷Lu治疗药物的制备与转化提供参考。     

薄层色谱“一条”法检测~(99)Tc~m药物的放化纯度

临床注射99Tcm-MDP后,需等待2～3 h,至本底下降时才能进行骨显像。因怀疑系99Tcm-MDP的放化纯度偏低所致,于2002年试用上行薄层色谱"一条"法测定其放化纯度。该法的固定相为硅胶条,流动相为V(10%醋酸铵)∶V(甲醇)=1∶1,展开、干燥后进行放射性自显影。2008年用免洗胶片代替传统X光胶片进行自显影,检查99Tcm-MDP、99TcmO4-、99Tcm-EC、99Tcm-DTPA、99Tcm-MIBI和99Tcm-MAA6种药物"一条"法的分离效果,由自显影图像测得99Tcm-MDP的Rf为0.7,并定性估测其放化纯度高于2002年。2009年用同法测定99Tcm-DTPA、99Tcm-MIBI和99Tcm-MDP的放化纯度,前两种的自显影图像与2008年结果相同,其Rf分别为0.78±0.02和0.39±0.03。99Tcm-MDP的检测结果与2008年的相差较大,其Rf接近于零,这可能是由于99Tcm-MDP是一种具有锝锡胶体特性的复合物,其标记用药盒在贮存有效期(52周)内氯化亚锡含量下降而导致Rf的显著变化,该变化用两条法(一条测游离锝,另一条测锝锡胶体)难以测出。因此,建议生产厂家继续研究一种可用于测定多种锝药物的TLC,如将组分分离完全后,利用放射性曲线峰面积计算放化纯度或锝标记率,实现锝药物测定方法的规范化。     

骨肿瘤治疗剂注射液中^153Sm—EDTMP放化纯度的测量方法

介绍了用阳离子交换法测量骨肿瘤治疗剂注射中＾１５３Ｓｍ－ＥＤＴＭＰ放化纯度的方法，实验结果表明，该方法能快速准确地测量骨肿瘤治疗剂注射中＾１５３Ｓｍ－ＥＤＴＭＰ的放化纯度，测量出的放化纯度大于９９％，测量时间小于２０分钟。     

小纸层析法快速测定^99mTc—HMPAO放射化学纯度

采用小纸层析系统１：１的氯仿／四氢呋喃展开剂分析＾９９ｍＴｃ－ＨＭＰＡＯ的放射化学纯度，并与两个薄层析系统和一个纸层析系统的方法作比较。配对ｔ检验结果表明两种方法测定的放射化学纯度无显著差异；放射化学纯度在７４．２％－９６．４％，小纸层析法与薄层／纸层析法紧密相关，回归公式ｙ＝１．００６ｘ－０．３２３。     

反相高效液相色谱法研究邻碘马尿酸钠(~(131)I)注射液

本文研究了反相高效液相色谱法,建立了鉴定邻碘马尿酸钠(~(131)I)注射液的放化纯度和化学纯度的方法,此法具有快速、灵敏和准确等优点,优于纸层法,更适用于常规质量鉴定。同时探讨了国际上常用的纸层法以苯-冰醋酸-水体系为展开剂,测得邻碘马尿酸钠(~(131)I)注射液中杂质邻碘苯甲酸(~(131)I)含量偏高的原因。     

离心超滤法测定蛋白质标记物的放射化学纯度

用高效液相色谱法(HPLC)、三氯醋酸(TCA)沉淀法和超滤法分离测定125I-AAFP(抗过敏融合蛋白)标记物的放射化学纯度(RCP),并对其进行比较。结果表明:三种方法均能有效分离标记物和游离碘,用超滤法、TCA沉淀法和HPLC三种方法测定125I-AAFP低、中、高放射化学纯度,样本的RCP分别为0.62%±0.21%、7.25%±1.38%、0.97%±0.12%,61.58%±0.52%、63.18%±1.98%、63.77%±1.23%,98.89%±0.31%、98.76%±0.41%、98.80%±0.82%。当RCP很低时,超滤法与HPLC法测得的RCP间无明显差异(P0.05),而要低于TCA沉淀法(P0.05);除此之外,三种方法无明显差异(P0.05)。这说明离心超滤法可用于分离测定蛋白质标记物的放射化学纯度。     

在CPCU上自动化合成18FMISO

通过调节参数，在CPCU上实现了18FMISO的自动化合成，合成时间约为55 min，放化产率46.2%（EOS），放化纯度 >99%。在原有的18FDG专用型合成模块上实现其他亲核氟代药物的自动化合成，必将推动国内18F标记药物的研究。     

枸椽酸镓-67注射液放化纯的测定

关于枸椽酸镓-67注射液放化纯度的鉴定,文献已有报道。Hnatowich比较了几种展开剂对不同形式镓的R_f值的影响;Waxmax用甲醇-水的硅胶薄板色层法对几种枸椽酸镓-67商业产品作了放化纯分析,日本是采用柠檬酸钠-乙醇展开剂的纸色层分析法。 本文比较了五种展开剂在中性产品条件下及三种展开剂在不同pH值条件下对不同形式镓的纸色层图谱的影响,试图选择1-2种展开剂作为生产枸椽酸镓-67注射液放化纯的常规鉴定方法。     

国产氟多功能模块组合碘代甲烷模块合成~(11)C标记放射性药物

将国产11 C碘代甲烷模块和氟多功能模块联合使用,合成11 C的正电子放射性药物。由11 C碘代甲烷模块合成甲基化试剂11 CH3-Triflate,将11 CH3-Triflate通入到含有前体的氟多功能模块第二反应管中,加热后经半制备HPLC纯化,收集产品后再经固相萃制备可供注射的11 C放射性药物。通过以上结合,经HPLC纯化,可自动化合成11 C-Ralopride(合成效率(38.2±4.5)%,n=10)、11 C-PIB(合成效率(68.4±3.2)%,n=12)、11 C-DASB(合成效率(52.4±5.5)%,n=4)、11 C-PK11195(合成效率(45.6±7.1)%,n=8)。制备药物的放化纯度大于95%。研究表明,将国产11 C碘代甲烷模块和氟多功能模块结合使用,可以合成多种11 C放射性药物以满足临床的需求。