吉非替尼的合成

以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料,经缩合,氰基化,硝化,还原,合环等七步反应制得4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(吉非替尼,ZD1839),其结构经IR、1H-NMR、13C-NMR和MS确认,总收率31.81%。     

吉非替尼工艺研究

吉非替尼是一种新型的分子靶向抗肿瘤药物,为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,可通过阻断酪氨酸激酶信号传导通路抑制肿瘤的生长,从而起到抗肿瘤作用,临床中适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。本文以6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-羟基喹唑啉(GFT-1)为原料,经氯代反应制备6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-氯喹唑啉(GFT-2),这一步合成了本路线中最重要的中间体,GFT-2与3-氯-4-氟苯胺环合制备4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯盐酸盐(GFT-3),再经水解反应获得7-甲氧基-6-羟基-4-(4-氟-3-氯苯胺基)喹唑啉(GFT-4),GFT-4与N-(3-氯丙基)吗啉缩合反应获得抗肿瘤药物吉非替尼,总收率约50.5%。该合成路线反应步骤少,收率高,且反应条件温和,对环境污染小,实验员操作环境友好,适于工业化生产。吉非替尼及其中间体均经核磁、液相色谱、熔点等手段进行结构表征。     

3-氯-6-羟基-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛的合成与表征

以2,6-二羟基苯甲醛为原料,通过氯代、醚化两步反应,合成得到3-氯-6-羟基-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛.通过对反应条件优化,确定最佳氯代条件为:n(NCS)∶ n(2,6-二羟基苯甲醛)= 1.2 ∶ 1;甲醇为反应溶剂;反应温度50 ℃;反应时间16 h条件下,氯代产物收率达到94.8％.最佳醚化条件为:氢化钠用...     

一种吉非替尼含硫类似物的合成

以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯、硫代吗啉为起始原料,通过烷基化、硝化、还原、环合等反应,合成了一个未见文献报道与吉非替尼吗啉环片段不同的含硫类似物,收率为70.3%,其结构经1H NMR、13C NMR、ESI-MS以及元素分析进行表征。     

抗癌药乐伐替尼的合成工艺改进

乐伐替尼是一种口服的多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。以对硝基苯基氯甲酸酯为原料,经两次酰化反应得到关键中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲,再在叔丁醇钾和无水碳酸钠作用下与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺缩合,得到目标化合物乐伐替尼。通过1 HNMR、FTIR对中间体和目标化合物的结构进行了表征,并对其合成工艺进行了改进,优化了酰化反应的原料投料比和反应温度、缩合反应的碱试剂投料比。通过改进,目标化合物乐伐替尼总产率为51.2%,降低了反应成本,提高了反应产率,符合绿色化学的要求。     

苯甲酰胺类磷酸二酯酶(Ⅵ)型抑制剂合成工艺优化

以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂、K2CO3作为催化剂的,3,4-二羟基苯甲醛与氯二氟乙酸甲酯在70℃反应4小时,得到4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛,产率为64.06%;以二氯甲烷为溶剂,投料摩尔比(DABD∶Ph3P)=1∶1.2,0℃投料后,室温反应2小时,4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛和3-羟基四氢呋喃醚化合成4-(二氟甲氧基)-3(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲醛,产率为86.25%;4-(二氟甲氧基)-3(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲醛用高锰酸钾在丙酮和H2O中反应8小时氧化为4-(二氟甲氧基)-3-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸,并且收率为89.64%;用二氯亚砜将酸酰氯化后,不经分离在室温下与相应的胺在四氢呋喃中反应0.5小时生成4-(二氟甲氧基)-N-正丁基-3-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酰胺类磷酸二酯酶(Ⅵ)的抑制剂。实验过程中通过HPLC,1H NMR等进行定性、定量分析和表征。     

抗肿瘤药乐伐替尼相关杂质的合成

为了控制乐伐替尼的质量,本文以4-氨基-3-氯苯酚为起始原料,经酰化、成脲得到中间体1-(2-氯-4羟基苯基)-3-环丙基脲(4),然后该中间体与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(5)发生亲核取代反应得到乐伐替尼的有关杂质4,4'-[4,4'-羰基双(脲二基)双(3-氯-4,1-次苯基)]双(氧)双(7-甲氧基喹啉-6-羧酰胺),该杂质为工艺杂质,其结构经核磁、质谱和元素分析确证。同时,对该杂质产生的原因及机理进行了分析,为今后乐伐替尼的工业化生产提供指导。     

3,4-二羟基苯腈的合成

以3-甲氧基-4-羟基苯甲醛（香兰素）为原料,经与盐酸羟胺反应得到3甲氧基-4-羟基苯腈,再与碱金属卤化物经脱甲基化反应合成3,4-二羟基苯腈,产品含量99.8%,以香兰素计总收率75.2%。与其他合成方法比较,这条合成路线更适合于工业化。     

2-羟基-4-甲氧基苯甲醛的溴代研究以及其相关形式合成

2-羟基-4-甲氧基苯甲醛作为一种廉价易得的化合物,在合成香豆素类天然产物时,常常被视为重要的起始原料,因此具有一定的商业价值,2-羟基-4-甲氧基苯甲醛的溴代在路易斯酸存在的情况下,可以使溴原子选择性的插入到甲氧基与羟基之间,对于选择性溴原子的插入具有重要意义,本论文对2-羟基-4-甲氧基苯甲醛的溴代做了大量的研究,结果显示当路易斯酸三氯化铝参与反应时,溴原子的选择性最好。之后,我们对2-羟基-4-甲氧基苯甲醛的应用进一步进行了相关探讨,研究表明,2-羟基-4-甲氧基苯甲醛作为一种相对重要的底物,可以作为起始原料实现多个天然产物的形式合成。     

苯并咪唑水相合成及其抑菌活性研究

邻苯二胺与3-甲氧基-4-羟基苯甲醛在水中洁净合成了1-（3-甲氧基-4-羟基苄基）-2（3-甲氧基-4-羟基苯基）苯并咪唑。并合成了其Cu（Ⅱ）、Sn（Ⅱ）、Zn（Ⅱ）三个配合物。利用正交法优化了反应条件,较佳条件为反应温度60℃、反应时间2.0 h、胺醛摩尔比0.3。抑菌活性结果表明0.01 g/L浓度的样品对四种菌种均具有较佳的抑菌活性。