Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐的合成及晶型转换

优化了Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐的合成方法,发现利用3-戊酮等溶剂在-10~-16℃反应10~16 h,能以80%左右的产率得到Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐,并用熔点、红外与X衍射等方法对其进行了表征;同时还研究了Ⅰ、Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐之间的相互转化。     

硫酸氢氯吡格雷球形结晶工艺及其生长机理

本文测定了硫酸氢氯吡格雷Ⅰ、Ⅱ晶型在仲丁醇中的溶解度,通过过程分析和优化,制备了纯Ⅰ晶型的硫酸氢氯吡格雷球形晶体。与非球形晶体比较,球形晶体在堆密度、流动性、粒度分布以及稳定性等方面均占优势。本文考察了不同温度、残留溶剂对硫酸氢氯吡格雷晶习与晶型的影响,研究了硫酸氢氯吡格雷球形结晶过程晶体的生长机理。     

硫酸氢氯吡格雷的多晶型研究概况

硫酸氢氯吡格雷为多晶型类药物,不同的晶型对其药物的理化性质及药物代谢动力学均有不同程度的影响。本文分别从晶型的分析方法、晶型的稳定性研究及药物代谢动力学方面对硫酸氢氯吡格雷的晶型研究进行了阐述。     

硫酸氢氯吡格雷合成工艺研究

以消旋的邻氯苯甘氨酸为原料,经酯化、光学拆分得到（＋）-邻氯苯甘氨酸甲酯,与对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯缩合制得氯吡格雷关键中间体（S）-2-（2-噻吩乙胺基）-（2-氯苯基）乙酸甲酯,然后在无水甲酸和多聚甲醛中环合反应得到硫酸氢氯吡格雷。该合成方法具有原料价廉易得、反应条件温和、收率较高,产品质量好的特点,适合于工业化。     

硫酸氢氯吡格雷有关物质的合成及工艺应用

硫酸氢氯吡格雷是一种通过抑制血小板聚集高效的抗血栓药物,临床上主要用于治疗动脉粥样硬化引起的心脏病或中风.有关物质的研究是药品质量研究中关键性项目之一,其含量是评价药品的纯度是否合格的重要指标.结合硫酸氢氯吡格雷成熟合成路线,分析了3个潜在的硫酸氢氯吡格雷的有关物质,并利用硫酸氢氯吡格雷合成过程所用到的原料、中间体或成品进行了合成制备,通过1H NMR、13C NMR、HRMS对产物的结构进行表征与确证.结合3个有关物质的监测结果,对硫酸氢氯吡格雷的进一步工艺优化提出建议.     

硫酸氢氯吡格雷有关物质的合成及工艺应用

硫酸氢氯吡格雷是一种通过抑制血小板聚集高效的抗血栓药物,临床上主要用于治疗动脉粥样硬化引起的心脏病或中风.有关物质的研究是药品质量研究中关键性项目之一,其含量是评价药品的纯度是否合格的重要指标.结合硫酸氢氯吡格雷成熟合成路线,分析了3个潜在的硫酸氢氯吡格雷的有关物质,并利用硫酸氢氯吡格雷合成过程所用到的原料、中间体或成品进行了合成制备,通过1H NMR、13C NMR、HRMS对产物的结构进行表征与确证.结合3个有关物质的监测结果,对硫酸氢氯吡格雷的进一步工艺优化提出建议.     

氯吡格雷的合成研究

选择以α-溴代邻氯苯乙酸为起始原料,采用固体酸为催化剂,得到α-溴代邻氯苯乙酸甲酯;α-溴代邻氯苯乙酸甲酯与2-噻吩乙胺在溶剂中在碱作用下生成α-(2-噻吩乙胺)-2-氯苯乙酸甲酯,与甲醛经曼尼奇反应环合生成消旋氯吡格雷碱,经樟脑磺酸拆分得到氯吡格雷碱;氯吡格雷碱与硫酸反应得氯吡格雷硫酸盐,母液中主要产物R-氯吡格雷,在碱作用下消旋化,再次拆分得到氯吡格雷。     

高光学纯度的氯吡格雷合成工艺研究

以(R)-(-)-邻氯扁桃酸为原料合成中间体(R)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯,以2-噻吩乙胺为原料合成中间体4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐,以上两种中间体缩合得氯吡格雷,产物光学纯度(e.e.%)99%。通过正交试验设计方法考察反应温度、反应溶剂和投料比对氯吡格雷e.e.%的影响。结果表明,温度对反应的影响最大,优化后工艺条件:反应温度为25℃,丙酮为溶剂,投料比为1.3∶1。在该条件下,缩合产率为91.6%,氯吡格雷的e.e.%99%,有效解决了氯吡格雷光学纯度问题,且工艺简单易行、重现性好、适合工业化生产。     

载药蒙脱石/海藻酸钠凝胶球的制备和释放性能

以离子交换方式将硫酸氢氯吡格雷插入蒙脱石层间,再用海藻酸钠包衣得到凝胶球。利用XRD、FTIR进行表征以及体外释放实验检测缓释效果。结果表明,硫酸氢氯吡格雷成功地插入蒙脱石层间,蒙脱石的层间距由1.25 nm增大到1.48 nm;体外释放实验显示在1 h内载药凝胶球的累积释放量为12.9%,表明载药蒙脱石/海藻酸钠凝胶球能明显的减少药物突释,因此可将它作为硫酸氢氯吡格雷的缓释载体。     

HPLC法测定原料药中硫酸氢氯吡格雷及有关物质含量

建立了测定原料药中硫酸氢氯吡格雷及有关物质含量的HPLC方法。结果表明,硫酸氢氯吡格雷在0.032~0.048 mg.mL-1范围内,峰面积与浓度呈良好的线性关系(R=0.9999),平均回收率为100.0%,RSD为0.63%(n=9)。该法操作简便、灵敏、准确度高,可用于硫酸氢氯吡格雷原料药的质量控制。     

HPLC法测定硫酸氢氯吡格雷原料药的含量

目的:采用HPLC法测定硫酸氢氯吡格雷的含量。方法:采用Symmetry C18(4.6 mm×250 mm,5μm)色谱柱,流动相为0.96 g/L戊烷磺酸钠水溶液(磷酸调成pH2.5)∶乙腈=65∶35,稀释液为乙腈∶水=80∶20,流速为1.0 mL/min,检测波长为220 nm,柱温为30℃。结果:硫酸氢氯吡格雷的线性范围为70~120μg/mL;3批样品中硫酸氢氯吡格雷含量分别为99.18%、99.54%、99.64%。结论:本法简便、准确、适合于硫酸氢氯吡格雷的含量测定。     

硫酸氢氯吡格雷中有机溶剂残留量的顶空毛细管气相色谱法测定

建立了顶空毛细管气相色谱法测定硫酸氢氯吡格雷中残留溶剂的方法。结合药品生产工艺,确定了甲醇、丙酮、二氯甲烷、甲苯为残留检测对象。以氮气为载气,用氢火焰离子化检测器（FID）检测,色谱柱为DB-624毛细管柱,柱温为程序升温。结果发现在实验条件下,甲醇、丙酮、二氯甲烷、甲苯回收率分别为95.9%、99.9%、103.2%、101.9%,精密度分别为1.1%、1.3%、1.5%、1.1%。在硫酸氢氯吡格雷原料中只检测出了甲醇、丙酮。本法可快速、准确测定硫酸氢氯吡格中残留溶剂含量。     

氯吡格雷异构体的合成新工艺研究

以邻氯苯甘氨酸甲酯和2-(3-噻吩乙醇)对甲苯磺酸酯为原料,经过氨基取代、Mannich反应和成盐三步反应合成了氯吡格雷异构体α-(2-氯苯基)-4,5-二氢噻吩并[2,3c]吡啶-6(7H)乙酸甲酯硫酸盐,总收率达56%。本方法具有原料易得、反应条件温和、收率较高的优点。     

硫酸氢氯吡格雷片的制备及其体外评价

采用先热熔制粒后干压制粒的制备工艺来制备硫酸氢氯吡格雷片。通过流化床一步制粒,整粒后加入适量润滑剂,再用干法制粒机进行制粒,总混,压片,包衣等工序得到的硫酸氢氯吡格雷片在4个溶出介质中的溶出曲线与参比制剂的溶出曲线的f2值均大于50,提示二者体外溶出行为相似。此法制得的颗粒可压性、流动性好而且不容易粘冲模,且自制片剂加速6个月和长期12个月留样的稳定性考察中,含量、溶出度、硬度、杂质Ⅰ等关键质量指标无明显变化,证明其稳定性好。     

氯吡格雷合成工艺研究进展

氯吡格雷是一种有效的血小板聚集抑制剂,适用于治疗冠状动脉,外周血管和脑血管疾病,可减少中风、心肌梗死和血管性死亡的风险,疗效优于阿司匹林和噻氯匹定。近年来,氯吡格雷的合成工艺有了很多的改进,提高了收率,降低了成本,优化了反应条件,简化了操作。本文综述了氯吡格雷合成工艺的最新研究进展。     

盐酸尼莫司汀的合成

以氯乙胺为原料,通过与三光气反应得到异氰酸酯,再经缩合、亚硝化、成盐反应,简捷、高效地合成了标题化合物.产品结构经核磁氢谱、红外光谱、质谱及元素分析确证.     

硫酸氢盐氯吡格雷药物晶型测定

利用傅立叶红外光谱(FTIR)、差示扫描量热分析(DSC)、热重分析(TGA)、X-射线衍射(XRD)对硫酸氯吡格雷的晶型进行了测定与分析,结果表明,XRD在晶型测定与分析中优势明显,并通过全谱拟合获得晶型的晶胞参数.     

5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸盐酸盐的合成

以N-甲基-4-哌啶酮为起始原料,通过与氰胺、单质硫发生成环反应,合成5-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[5,4-c]吡啶-2-胺,再经过取代反应、成盐反应得到2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶对甲苯磺酸盐,最后通过游离、成盐合成5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲...     

氯吡格雷中间体的合成

以邻氯苯乙酸为原料,合成了抗血小板凝结药氯吡格雷的两种重要中间体α 溴(2 氯)苯乙酸甲酯和α 氯(2 氯)苯乙酸甲酯。邻氯苯乙酸与亚硫酰氯回流1h,得到邻氯苯乙酰氯(Ⅰ);Ⅰ与Br2在130℃下反应2h得到α 溴代邻氯苯乙酰氯(Ⅱ),Ⅱ在三乙胺催化下与甲醇反应1h,得到α 溴(2 氯)苯乙酸甲酯(Ⅲ),总收率93%;Ⅰ与SO2Cl2在124℃下反应得到α 氯代邻氯苯乙酰氯(Ⅳ),然后再与甲醇反应,得到α 氯(2 氯)苯乙酸甲酯(Ⅴ),总收率92%。     

外消旋氯吡格雷的合成

以噻吩乙胺为起始原料,经Pictet Spengler反应得4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-C]吡啶盐酸盐,然后和α-溴代邻氯苯乙酸甲酯反应得外消旋氯吡格雷,总收率达61.5%。