达沙替尼合成工艺改进

以2-氨基噻唑-5-甲酸甲酯为起始原料,采用一锅法将氨基进行保护并进行甲酯水解,再与2-氯-6-甲基苯胺缩合后,得到的中间体依次与4,6-二氯-2-甲基嘧啶、N-羟乙基哌嗪发生取代反应制得达沙替尼。总收率由原14.9%提高至41.5%,该合成工艺提高了反应收率,降低了生产成本,有利于工业化生产。     

达沙替尼合成图解

综述国内外近年对药物达沙替尼合成与生产方法的研究.通过图解的方式,表达了达沙替尼的多种合成路线,简明、扼要,便于研究和开发.达沙替尼在医药领域将有广阔的应用前景.     

抗肿瘤药物达沙替尼的合成工艺研究

以N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺为原料,与硫脲进行环合反应,所得中间体与4,6-二氯-2-甲基嘧啶进行取代反应,最后以N,N-二异丙基乙胺为催化剂,与1-(2-羟乙基)哌嗪进行取代反应制得达沙替尼粗品,粗品用乙醇精制。总收率可达54.7%,纯度为99.91%。该合成工艺操作简单,反应条件温和,试剂价廉易得,合成成本较低,具有工业化生产前景。     

达沙替尼的合成工艺优化研究

以2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯为原料,经过氨基保护、水解、经酰氯成酰胺、脱保护和两步亲核取代反应,合成了达沙替尼,反应总收率达53.4%。目标化合物经质谱、核磁共振氢谱确证结构。该合成工艺优化了反应条件,降低了生产成本,具有工业化生产前景。     

达沙替尼的工业化生产工艺研究

以N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-氨基-5-噻唑甲酰胺、4,6-二氯-2-甲基嘧啶和N-羟乙基哌嗪为起始原料,经两步缩合和一步精制,得到达沙替尼成品。本工艺合成步骤少,反应条件温和,操作简单,适合工业化生产。     

尼洛替尼的合成研究

3-乙酰基吡啶与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应制得(E)-3-二甲胺基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮,接下来与硝酸胍环合得4-(3-吡啶基)-2-胺基嘧啶,然后与3-溴-4-甲基苯甲酸乙酯缩合再经水解反应制得关键中间体4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]苯甲酸.此关键中间体直接与3-三氟甲...     

吉非替尼的合成研究

以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料合成了抗肿瘤药吉非替尼.先将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的醛基转化成氰基,再与N-(3-氯丙基)吗啉缩合,依次经硝化、还原、与DMF-DMA反应、与3-氯-4-氟苯胺反应合成得到吉非替尼,总收率约33%.     

波齐替尼合成工艺研究

本研究改进了表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂波齐替尼(Poziotinib,1)的合成工艺。以价廉易得的3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯(5)为起始原料,经氯化、取代、酯水解反应得到中间体4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(14);化合物14与4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯(11)经酯化、脱保护得中间体N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-氧基)喹唑啉-4-胺(10);化合物10再与丙烯酰氯经酰化反应得到目标产物EGFR酪氨酸激酶抑制剂Poziotinib(1)。终产物HPLC纯度为99.46%(面积归一化法),以3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯(5)计,总收率为43.2%。目标终产物及关键中间体的结构经HRMS和1H NMR确证。该方法与原研专利相比,缩短了合成路线,总收率较高,后处理简单,适合工业化生产,本研究可为Poziotinib(1)的生成及其衍生物的合成提供理论参考。     

妥卡替尼的合成研究

以2-氨基-4-氯吡啶为起始原料，经过缩合、取代、环合、乌尔曼反应和水合肼还原硝基5步反应得到中间体4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)-3-甲基苯胺，总收率28.8%。2-氨基-5-硝基苯腈先与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DMF-DMA）缩合，再与4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)-3-甲基苯胺环合得到N-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)苯基]-6-硝基-4-喹唑啉胺，再经硝基还原得到N4-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)苯基]-4,6-喹唑啉二胺，三步收率47.4%。同时，采用二硫化碳和2-氨基-2-甲基-1-丙醇为原料，经两步反应制备4,5-二氢-4,4-二甲基-2-(甲硫基)噁唑三氟甲磺酸盐，收率68.6%。最后，N4-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)苯基]-4,6-喹唑啉二胺和4,5-二氢-4,4-二甲基-2-(甲硫基)噁唑三氟甲磺酸盐以三乙胺为碱进行缩合反应得到妥卡替尼，收率62.8%，HPLC纯度99.08%。采用1HNMR、13CNMR和HRMS等对产物结构进行了表征。该合成路线原料廉价易得，为妥卡替尼的放大生产提供理论依据。     

抗肿瘤药物恩曲替尼的合成工艺优化

改进了抗肿瘤药物恩曲替尼的合成工艺。以4-氟-2-硝基苯甲酸为起始原料,经酯化反应、亲核取代、还原、亲核加成、三氟乙酰基保护、水解后得到4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[2,2,2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺基]苯甲酸。2-氟-5-溴苯腈和硼酸三甲酯发生亲核取代,再与3,5-二氟苄溴发生Suzuki偶联反应,经成环后得5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-胺。4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[2,2,2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺基]苯甲酸与5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-胺发生缩合反应,再经脱三氟乙酰基得到目标化合物,纯度99.12%,总产率26.0%(以4-氟-2-硝基苯甲酸计)。相比于文献路线,合成工艺缩短了酰胺的合成步骤,进行了原工艺中价格昂贵的原料(3-氰基-4-氟苯基)硼酸的合成,节约了成本,优化了多步反应的条件及后处理方法。改进后的合成路线具有原料易得、操作简便、产率高的特点,更适合工业化生产。     

Inhibition of EphA2 by Dasatinib Suppresses Radiation-Induced Intestinal Injury

Radiation-induced multiorgan dysfunction is thought to result primarily from damage to the endothelial system, leading to a systemic inflammatory response that is mediated by the recruitment of leukocytes. The Eph–ephrin signaling pathway in the vascular system participates in various disease developmental processes, including cancer and inflammation. In this study, we demonstrate that radiation exposure increased intestinal inflammation via endothelial dysfunction, caused by the radiation-induced activation of EphA2, an Eph receptor tyrosine kinase, and its ligand ephrinA1. Barrier dysfunction in endothelial and epithelial cells was aggravated by vascular endothelial–cadherin disruption and leukocyte adhesion in radiation-induced inflammation both in vitro and in vivo. Among all Eph receptors and their ligands, EphA2 and ephrinA1 were required for barrier destabilization and leukocyte adhesion. Knockdown of EphA2 in endothelial cells reduced radiation-induced endothelial dysfunction. Furthermore, pharmacological inhibition of EphA2–ephrinA1 by the tyrosine kinase inhibitor dasatinib attenuated the loss of vascular integrity and leukocyte adhesion in vitro. Mice administered dasatinib exhibited resistance to radiation injury characterized by reduced barrier leakage and decreased leukocyte infiltration into the intestine. Taken together, these data suggest that dasatinib therapy represents a potential approach for the protection of radiation-mediated intestinal damage by targeting the EphA2–ephrinA1 complex.     

构树提取物的美白活性研究

桑科植物构树的根皮提取物具有较好的美白功效。将90％（体积分数,下同）乙醇提取的构树提取物用适量的去离子水混悬后,上样HPD-400大孔吸附树脂柱,分别用水、30％乙醇、60N乙醇及95％乙醇洗脱,得Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ四个部位。体外蘑菇酪氨酸酶试验表明,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和IV四个部位均具有一定的酪氨酸酶活性抑制作用,其中部位Ⅲ的抑制作用最强,其IC50值为12．5μg／mL。在B16细胞中,相同浓度下部位Ⅲ表现出最强的抑制酪氨酸酶活性和抑制黑色素合成的作用。因此,构树提取物通过HPD-400大孔吸附树脂得到的部位Ⅲ成分,可作为美白原料用于化妆品的开发。     

4-[(2-四氢吡喃)氧]苯酚的合成

4-[(2-四氢吡喃)氧]苯酚(脱氧熊果苷)是一种有效的酪氨酸酶抑制剂,可作为化妆品添加剂来实现美白功能。今以对苯二酚为原料,经过对苯二酚单苄醚化、另一酚羟基四氢吡喃醚化、加氢脱苄基等步骤合成4-[(2-四氢吡喃)氧]苯酚。该路线中二氢吡喃保护羟基采用了吡啶对甲苯磺酸盐(PPTS)作催化剂,获得了满意的结果。各步反应比较适宜的工艺条件(反应温度,反应时间,摩尔收率)分别为,对苯二酚单苄醚化:75℃,3h,36%;另一酚羟基四氢吡喃醚化:30℃,5h,80%;加氢:30℃,24h,79%。产物熔点与文献报道相符,并通过1H-NMR确认了脱氧熊果苷的结构。     

邻苯基苯酚的合成工艺研究

以环己酮为原料,通过缩合制备出双聚体环己烯基环己酮,再经催化脱氢反应,合成出邻苯基苯酚。对缩合催化反应条件进行了优化,双聚体收率达91％;以γ-Al2O3为栽体,贵金属Pt为脱氢活性组分,硫酸钾为助催化剂,制备的合成邻苯基苯酚的脱氢催化剂[w(Pt)=0．3％、w(K2SO4)=2％],在350℃反应,选择氢气流速为50mL／min,邻苯基苯酚收率在90％以上。     

含氮姜黄素类似物的合成及其酪氨酸酶抑制效应

通过芳香醛与4-乙酰基吡啶在酸碱条件下催化缩合,合成了4个单羰基姜黄素类似物A1～A4,并研究了其对酪氨酸酶的抑制活性。结果表明,3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-吡啶基)-2-烯-1-酮对酪氨酸酶具有强抑制活性,半数抑制浓度（IC50）为45.1μmol/L,是姜黄素（IC50= 97.1μmol/L）的抑制活性的2.2倍。抑制动力学研究表明,3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-吡啶基)-2-烯-1-酮对酪氨酸酶的抑制作用类型属于竞争性抑制。     

四甲基肼的合成研究

研究了四甲基肼的合成方法,先以水合肼和甲酰胺为起始原料发生醛基化反应得到二醛基肼,然后再与硫酸二甲酯发生甲基化反应得到二甲基二醛基肼,最后经锂铝氢还原,以15%的总收率得到目标产物四甲基肼。同时,对合成工艺进行了优化研究,反应收率较之文献有较大程度的提高。     

双环磺草酮的合成研究

双环磺草酮是由史迪士生物科学株式会社开发的三酮类对羟基丙酮酸双氧化酶(HPPD)除草剂.笔者以2-氯-4-甲磺酰基苯甲酸为起始原料,经5步反应合成了双环磺草酮,目标化合物的结构经1HNMR和MS确证.同时,笔者对双环磺草酮关键步骤的反应参数进行了系统优化,并对烯醇酯中间体的重排机理进行了探讨.     

三苯基硅醇的合成研究

研究了原料配比、缩合反应时间、缩合反应温度等因素对产品收率的影响,得到的优化反应条件为：溴苯与镁粉的物质的量比为1：1．1。二苯基二氯硅烷的用量为溴苯的0．8倍,缩合反应时间为3h,缩合反应温度为45—50℃,三苯基硅醇收率稳定在74．57％以上,质量分数大于98％,并用红外光谱对产品进行了验证。