急需开发的原料药——头孢克肟

头孢克肟抗菌谱广、半衰期长、交叉耐药性小、用药剂量小、适应症广泛.该药专利已于2001年7月到期,是我国重点开发的第三代口服头孢菌素之一.头孢克肟的合成路线有两条7-ACA工艺和脱乙酰头孢菌素C工艺.该药目前在欧洲的年销售额约2亿美元.     

头孢类抗生素母核的改造

7-ACA、7-ADCA、GCLE是3种主要的头孢类抗生素母核.7-ACA是由生物发酵制备,后两者均是由青霉素扩环而得.本文介绍了对3者进行改造制备7-AVCA、7-ACC、7-ANCA、7-AMCA、7-APCA、3-SR-7-ACA等母核的工艺,这些母核可用于生产特殊的头孢类抗生素.     

头孢克肟合成方法研究

研究了以7-AVCA和头孢克肟活性甲酯合成头孢克肟时反应溶剂的选择对反应效果及程度的影响,并使用相对便宜且易于回收的溶剂乙酸乙酯对四氢呋喃及丙酮等溶剂进行替换,取得了较好的经济和社会效益。     

头孢克肟中间体:7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸对甲氧基苄酯盐酸盐的制备

采用亚胺基氯化物法,制备头孢克肟的中间体7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸对甲氧基苄酯盐酸盐。7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-头孢烯酸对甲氧基苄酯经3位Wittig反应后用亚胺基氯化物法脱去7位侧链,得目的产物。反应条件温和,周期缩短,总收率70%。     

头孢类抗生素母核的改造

7-ACA、7-ADCA、GCLE是3种主要的头孢类抗生素母核。7-ACA是由生物发酵制备,后两者均是由青霉素扩环而得。本文介绍了对3者进行改造制备7-AVCA、7-ACC、7-ANCA、7-AMCA、7-APCA、3-SR-7-ACA等母校的工艺,这些母核可用于生产特殊的头孢类抗生素。     

头孢类抗生素母核的改造

7-ACA、7-ADCA、GCLE是3种主要的头孢类抗生素母核.7-ACA是由生物发酵制备,后两者均是由青霉素扩环而得.本文介绍了对3者进行改造制备7-AVCA、7-ACC、7-ANCA、7-AMCA、7-APCA、3-SR-7-ACA等母核的工艺,这些母核可用于生产特殊的头孢类抗生素.     

盐酸头孢甲肟的合成

以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料,通过两条路线对第三代头孢菌素——盐酸头孢甲肟的合成进行了系统考察。实验证明,7-ACA先在C-3位与5-巯基-1-甲基-1H-四氮唑(MMT)反应生成3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫甲基-7-氨基头孢霉烷酸(7-ACT),再在C-7位和MAEM反应合成头孢甲肟的路线(摩尔收率为86%)优于先进行7-ACA的C-7位改造再进行C-3位改造的合成路线(摩尔收率为69%)。溶剂对反应的摩尔收率有较大影响,以二氯甲烷为溶剂时的反应效果最佳;同时证明超声能够显著缩短反应时间。     

头孢克肟中间体合成工艺的改进研究

对头孢克肟中间体2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(Z)-(叔丁氧羰基)甲氧]亚胺基]乙酸-2-苯并噻唑硫酯(1)的合成工艺进行了改进研究,即以廉价的乙酰乙酸甲酯为原料,经溴化、亚硝化、环合、醚化、水解、硫酯化6步反应制备1,总收率17.9%。其中2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-羟亚胺基乙酸甲酯采用了一锅合成法,简化了操作。     

头孢克肟合成工艺的改进

以7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸（7-AVCA）为原料,采用一锅煮的方法,经过缩合、水解反应合成了头孢克肟。改进后的工艺操作简单,大大缩短了周期,省去了萃取溶剂,适合工业生产。产品收率为88.5%,产品纯度达到99.5%,最大单杂0.2%。     

叔丁基头孢克肟侧链酸的合成

以去甲氨噻肟酸乙酯为起始原料,在相转移催化剂聚乙烯醇400存在下一锅法完成水解、醚化反应,精制后得到目标化合物,确定了较优的反应条件,总收率72.8%,纯度98.7%。目标产物的结构均经1HNMR表征。该合成路线原料易得,成本低,操作简单。     

7-ADCA发展前景广阔

7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸(简称7-ADCA)是一种重要的头孢类抗菌素半合成的中间体,在医药工业上用于合成头孢氨苄、头孢拉定、头孢克罗、头孢他美酯和头孢羟氨苄等药物,这些药物都是市场用量较大的抗生素。     

7-ADCA与7-ACA医药中间体

概述了7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)和7-氨基头孢烷酸(7-ACA)医药中间体的基本性质，并列举了一些以它们为原料合成出的头孢抗菌素药物，同时简介了它们的市场概况和前景。     

关于头孢克肟中间体合成工艺的改进研究

本文重点就头孢克肟的中间体合成工艺的改进和完善进行了研究,实践发现,此工艺较传统合成工艺不仅收效得到了有效提高,而且大大简化了工艺操作过程：     

头孢克肟的合成与研究

头孢克肟,即第三代口服头孢菌素类抗生素,其具有通过对细胞分裂时细胞壁合成进行抑制的杀菌作用。且由于具有能够稳定的对多数B-内酰胺酶产生作用,广谱抗菌并且具有较长的半衰期、疗效好、适应症广、用药剂量小的优点而在临床中广泛运用。通过对头孢克肟的合成工艺进行研究。     

急需开发的原料药——头孢克肟

头孢克肟是第三代口服头孢菌素，是一种重要的抗生素原料药，该药品是“十五”推荐研究开发的重要的头孢菌素品种，并被列入国家级化学医药新产品指南。     

头孢克肟开环侧链酸的合成

以乙酰乙酸叔丁酯为原料,经过肟化、醚化、氯代酯解反应合成了头孢克肟开环侧链酸.比较了肟化反应不同酸化剂对产品的影响,选用乙酸作酸化剂,醚化反应中用溴乙酸甲酯代替氯乙酸甲酯,氯代酯解反应采取低温反应,硫酰氯与醚化物用量摩尔比为2时,反应总收率为53.4%,高于文献值.     

硫酸头孢喹肟的合成

研究第四代头孢类抗生素硫酸头孢喹肟的合成工艺。以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料,在三甲基碘硅烷的作用下与5,6,7,8-四氢喹啉缩合,得到中间体7-氨基头孢喹肟(7-ACQ),7-ACQ直接与AE活性酯反应,得到头孢喹肟硫酸盐,总收率51.9%。用元素分析,IR与1H NMR对其结构进行了鉴定。该合成路线适合工业化生产。     

头孢克肟E-异构体的合成和确证

以(E)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-(甲氧羰基甲氧亚胺基)乙酸(反式MICA)为起始原料,与促进剂DM进行酯化反应后,再与7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(AVNA)进行酰化反应、水解得到头孢克肟E-异构体,总收率达57.7%;并基于1H NMR、13C NMR和IR等谱图对合成的头孢克肟E-异构体进行了结构确证。     

头孢克肟活性酯（mica酯）的合成

头孢克肟（Cefixime）是第三代口服头孢菌素。我国已经将头孢克肟列入“九五”及2010年医药科技发展规划中．头孢克肟传统合成方法有以下两种：一种以7-ACA为原料,与水杨醛缩合后经过酯化、氯化等反应制得：另一种以脱乙酰头孢菌素C为原料,经过酰化、氯化等反应制得。这两种合成方法因技术路线长、成本高及三废污染问题影响了该产品的扩大生产。