突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂的临床研究进展

异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate Dehydrogenase, IDH)是参与三羧酸循环的关键代谢酶,催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸(α-KG)。异柠檬酸脱氢酶突变被证实是驱动肿瘤发生的机制之一。IDH突变常发生在酶活性位点,突变发生后会改变酶的功能,从而催化肿瘤代谢产物D-2-羟戊二酸(D-2-HG)生成积累,导致细胞表观遗传异常,阻断正常细胞分化,进而促进肿瘤发生。因此,靶向抑制突变型异柠檬酸脱氢酶,是一种有效的肿瘤治疗策略。目前,FDA已批准靶向抑制突变型异柠檬酸脱氢酶1(mIDH1)的Ivosidenib、Olutasidenib以及靶向抑制异柠檬酸脱氢酶2(mIDH2)的Enasidenib用于治疗带有IDH突变的急性髓系白血病(AML)。本文主要讨论了突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂目前临床的研究进展,为开展突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂研究工作提供参考。     

突变异柠檬酸脱氢酶1及其抑制剂的研究进展

异柠檬酸脱氢酶家族(isocitrate dehydrogenase,IDHs)是参与三羧酸循环的关键代谢酶,可催化异柠檬酸氧化脱羧为2-氧戊二酸(2-OG)。IDH家族包含三种同工酶(IDH1、IDH2和IDH3),其中IDH1存在于细胞质和过氧化物酶体,而IDH2和IDH3则定位于线粒体中。在胶质瘤、AML、胆管癌、软骨肉瘤、肺癌等多种人类疾病中,存在IDH1催化位点关键精氨酸突变(R132H、R132C、R132L和R132S),其中R132H与R132C最为广泛。这些突变酶获得了新形态活性:将2-OG进一步还原为D-2-羟基戊二酸(D-2-HG),进而导致IDH1突变细胞中D-2-HG的含量大量积累,而D-2-HG是一种致癌代谢物,能促进肿瘤的发生与发展。目前,突变异柠檬酸脱氢酶1(m IDH1)已经成为一个很有潜力的治疗靶点,但大多数m IDH1抑制剂仍然处于临床试验阶段,只有AG-120(Ivosidenib)被FDA批准上市,用于治疗复发性/难治性急性髓系白血病。该综述重点讨论IDH1突变酶的潜在抑制剂及其在恶性肿瘤中的研究进展,为开展m IDH1抑制剂研究工作提供参考。     

CDK抑制剂的研究进展

周期蛋白依赖性激酶是一类丝/苏氨酸激酶,是一种细胞内重要的信号转导分子。目前以细胞周期蛋白依赖性激酶为靶点的药物可以阻断细胞的周期,控制细胞的增殖,从而达到抗肿瘤的目的。文章简单的对几种与肿瘤相关的CDK抑制剂进行综述,对新的CDK抑制剂研发提供背景分析。     

治疗原发性骨髓纤维化的JAK2抑制剂研究进展

原发性骨髓纤维化是一种骨髓恶性肿瘤疾病,针对其治疗十分困难。许多研究表明,Janus Kinase 2(JAK2)激酶的突变V617F与原发性骨髓纤维化的发生密切相关。近年一些靶向JAK2的抑制剂对致病信号通路的异常调控起到抑制作用,为治疗提供了新的途径。文章将对处于临床阶段的五个JAK2抑制剂进行介绍并详述其研究进展。     

SO2-4/SnO2-凹凸棒土合成及在柠檬酸三异丁酯合成中的应用

柠檬酸酯类增塑剂作为一种绿色无毒增塑剂有着广阔的应用前景,目前报道的合成方法中以柠檬酸三正丁酯为主,而柠檬酸三异丁酯的合成方法很少.以自制固体酸SO2-4/SnO2-凹凸棒土为催化剂,催化柠檬酸和异丁醇合成柠檬酸三异丁酯.实验结果表明,当原料酸醇摩尔比为1:5,催化剂用量为酸质量的6％,反应温度为140℃,反应时长6....     

二氧化碳还原用甲酸脱氢酶的研究进展

CO₂的还原和资源化利用是缓解温室效应的重要手段。生物催化剂对反应和底物具有高选择性,因此被用于构建高效的CO₂还原系统。其中,甲酸脱氢酶(FDH),特别是某些烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)依赖型/金属辅因子(W或Mo)的甲酸脱氢酶,能够可逆地将CO₂还原成甲酸盐。该文首先介绍了甲酸脱氢酶的特性及分类,其次综述了CO₂还原用甲酸脱氢酶的活性位点及催化机制、FDH的分子改造、全细胞生物催化CO₂还原为甲酸盐的最新进展,为CO₂还原用生物催化剂的研究提供了启示,为以CO₂为原料构建可行的CO₂还原系统来生产增值的燃料和化学品提供了理论基础。     

柠檬酸三(2-乙基己基)酯(TOC)的研究开发

介绍了以浓硫酸作催化剂,由柠檬酸与辛醇(2-乙基己醇)合成柠檬酸三(2-乙基己基)酯(TOC)的化学合成原理及最佳反应条件.     

二氧化碳还原用甲酸脱氢酶的研究进展

CO2的还原和资源化利用是缓解温室效应的重要手段。生物催化剂对反应和底物具有高选择性,因此被用于构建高效的CO2还原系统。其中甲酸脱氢酶(Formate dehydrogenase, FDH),特别是某些NAD+^依赖性/包含金属(W-或Mo-)辅因子的甲酸脱氢酶,能够可逆地将CO2还原成甲酸盐。本综述总结了最近发现的CO2还原用甲酸脱氢酶的还原活性及催化机制、酶工程改造、全细胞生物催化和基于CO2还原酶的应用进展,为CO2还原用生物催化剂将来的研究提供了较大的启示,为以丰富、廉价和可持续的CO2为原料,构建可行的CO2还原系统,以生产增值的燃料和化学品提供了理论基础。     

SnO-TiO2/ZnO催化合成柠檬酸三（2-乙基）己酯最佳实验条件的探讨

在工业上柠檬酸三（2-乙基）己酯主要是以浓硫酸为催化剂对其进行催化合成,但弊端很多。固体超强催化剂性能最优,方便回收,对环境友好。本文采用正交实验法来确定固体超强SnO/TiO2-ZnO作为催化剂来催化合成柠檬酸三（2-乙基）己酯的最佳实验条件。     

碳酸酐酶和甲酸脱氢酶的稳定性研究进展

化石燃料的大量燃烧使温室气体CO₂的排放量不断增加,对环境造成恶劣影响,将CO₂捕集并转化为高附加值化学品是实现节能减排和变废为宝的一种双赢策略。酶催化CO₂捕集和转化具有高效、高选择性、反应条件温和、环境友好等优点。碳酸酐酶（CA）可大大加速CO₂水合反应,而甲酸脱氢酶（FDH）可催化CO₂还原为甲酸,二者协同可增强CO₂还原动力学。但酶促反应的工业化应用过程中,酶所处环境的温度、酸碱度以及其他离子的种类和浓度等因素均可能导致酶失活,因此,酶的稳定性研究至关重要。本文从热稳定性、酸碱稳定性和离子稳定性的角度,综述了CA和FDH的稳定性研究进展。改善酶稳定性的手段包括使用极端微生物、酶分子设计与改造、固定化等,重点讨论了固定化对酶稳定性的提升效果,为未来的工业化应用提供参考。     

重组大肠杆菌表达17β-羟基类固醇脱氢酶全细胞催化合成宝丹酮的研究

宝丹酮作为一种重要的蛋白同化雄性激素类固醇,具有提升肌肉质量和耐力的功能。宝丹酮的传统合成方法是以1,4-雄烯二酮(ADD)为底物通过化学法合成,但过程复杂、污染严重。17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD)可催化甾体化合物C-17位点的氧化还原反应,实现ADD和宝丹酮的相互转化。本研究通过基因序列同源性分析,筛选到6种不同来源的17β-HSD基因并对其在大肠杆菌中进行异源表达。利用不同重组菌转化ADD合成宝丹酮,结果表明重组菌BL21/pET28a-HSDPy的ADD转化率最高,因此选择BL21/pET28a-HSDPy进行进一步研究。鉴定了重组菌的酶学性质并优化其全细胞转化条件。结果表明在生物量为36 g·L^-1、底物浓度为5.40 g·L^-1条件下,经过两次补料,获得了3.66g·L^-1宝丹酮,比优化前提高了4.1倍。而且在生物转化过程中未检测到副产物。为生物合成宝丹酮提供了可能。     

苯并三唑苯酚氧类配合物的结构研究进展

苯并三唑苯酚氧(BTP)类配合物具有优良的热稳定性、光学性能和催化活性等性能。BTP类配合物具有平面四边形、变形四面体、变形三角双锥体、变形八面体、二聚体等多种结构。综述了BTP类配合物结构的最新研究进展。     

柠檬酸法合成Y2Mo3O12粉体的研究

本文采用柠檬酸法合成Y2Mo3O12粉体,对粉体合成的热处理过程进行了TG/DSC研究,利用XRD和SEM等测试手段对粉体晶体结构和微观形貌进行了表征。结果表明,利用柠檬酸法在溶胶体系pH值为4,柠檬酸/金属离子摩尔比为3和780℃烧结6h的条件下可以制备出高纯度正交晶系Y2Mo3O12粉体,产物粒径为0.1~3μm。     

苯甲酰基脲类几丁质抑制剂结构修饰的研究进展

综述了70年代以来苯甲酰基脲类几丁质抑制剂结构修饰的研究状况。     

新型II型糖尿病治疗药物——二肽基肽酶IV抑制剂研究进展

2型糖尿病是一种常见慢性病,严重威胁人类健康,现有药物已无法有效阻止2型糖尿病患者病情的恶化。二肽基肽酶IV（DPP—IV）抑制剂作为一种治疗2型糖尿病的新型药物引起了越来越多的关注。文章介绍了DPP-IV抑制剂药理学作用机制及研究进展。     

旋转填料床/柠檬酸盐法脱除烟气中SO2的实验研究

提出采用旋转填料床结合柠檬酸盐法脱除烟气中SO2的方法,考察了旋转填料床转子转数、液气比、pH值等因素对脱硫率的影响.结果表明采用超重力法柠檬酸盐溶液初始浓度为1.5mol/L、液气比为71/m3、超重机转子转速为1000r/min,吸收液的pH值为5.0,脱硫率达到98％以上.     

以柠檬酸为成孔剂制备微孔-介孔ZSM-5分子筛的研究

采用NaOH溶液对ZSM-5分子筛进行不同时间预处理,再以柠檬酸为成孔剂,在水热条件下合成了微孔-介孔ZSM-5分子筛,考察碱处理时间对分子筛内部孔道结构的影响。同时测试了分子筛在苯酚叔丁基化反应中的催化活性。结果表明,ZSM-5分子筛经1 mol/L的NaOH溶液处理1 h后加入柠檬酸搅拌2 h,于100℃条件下晶化24 h所形成的微孔-介孔ZSM-5分子筛具有良好的微孔和介孔复合结构。在苯酚叔丁基化反应中表现出良好的催化性能,在反应温度为145℃时,苯酚的转化率为85. 6%,2,4-二叔丁基苯酚的选择性为60. 2%。     

纤溶酶原激活物抑制剂-1的研究进展

纤溶酶原激活物抑制剂-1是纤维蛋白溶解系统成员纤溶酶原激活剂,体内纤溶酶原激活物抑制剂-1水平和活性的变化在血栓性疾病以及肿瘤的发生、发展过程中发挥着极其重要的作用,但目前研究报道的纤溶酶原激活物抑制剂-1小分子抑制剂还处于前期开发阶段,未见有相关药物上市。文章综述了近年来纤溶酶原激活物抑制剂-1的研究进展。     

基于香豆素型荧光增白剂的返黄抑制剂的合成与性能研究

采用Pechmann法,以间苯二酚和乙酰乙酸乙酯为原料,在酸催化剂下发生脱水缩合反应合成了7-羟基-4-甲基香豆素荧光增白剂。再以三聚氯氰为交联分子,将受阻胺型光稳定剂2,2,6,6-四甲基哌啶胺与香豆素型荧光增白剂引入同一分子中,再引入牛磺酸,合成了一种新型的高得率浆返黄抑制剂。采用红外光谱对返黄抑制剂的结构进行表征,并用紫外光谱、荧光光谱探讨了其返黄抑制机理,通过紫外光加速老化实验考察了返黄抑制剂的应用效果。结果表明,合成的返黄抑制剂的返黄抑制效果优于7-羟基-4-甲基香豆素和2,2,6,6-四甲基哌啶胺。     

紫外线吸收剂2-羟基-4-正辛氧基二苯甲酮合成方法的研究进展

介绍了2-羟基-4-正辛氧基二苯甲酮的物理性质和传统的合成方法,同时详细地论述了目前合成2-羟基-4-正辛氧基二苯甲酮的方法(溶剂法和相转移法).利用氯化二甲基双十六烷基铵作为相转移剂,常温常压下可以合成2-羟基-4-正辛氧基二苯甲酮,省略了复杂的提纯过程,产品的收率较高.